项目简介

　　炎症是宿主系统对病原体感染以及各种组织损伤等产生的一系列复杂的应答事件，通过影响机体微环境中多种细胞与因子的相互作用，调控机体多种生理与病理信号网络的平衡走向，表现出“高度的两面性”。在一般情况下，当炎性因素如感染或组织损伤消除后，炎症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态，这种炎症被称为“可控性炎症”（resolving inflammation）。但是，在某些不确定因素的存在下，如持续的或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行，表现为“非可控性炎症”（nonresolving inflammation）状态。尽管非可控性炎症通常不是肿瘤等复杂疾病关键的起始致病因素，但却在这些复杂疾病的发生发展进程中扮演着十分重要的角色。尤为重要的是，这些炎性相关疾病的调控网络，涉及到的不再是个别的基因产物或蛋白分子，也不再是单一的信号通路或代谢途径，而是由众多的基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等各种生物分子元件作为“网络节点”，彼此间通过复杂的相互作用形成多维的和动态的“互联网”，调节炎症在可控性与非可控性之间平衡的走向，决定炎性相关复杂疾病的生物学行为与表征。因此，以非可控性炎症恶性转化的调控网络及分子机制为研究突破口，分析动态调控网络的关键节点在炎性相关复杂疾病发生发展中的作用，发现关键节点的网络动力学多维调控规律，是一个十分重要的科学问题。

　　一、科学目标

　　充分发挥医学科学、生命科学和信息科学等学科的特点以及学科交叉的优势，引入系统生物学整体性、信息化的研究策略和转化医学研究理念，发展符合临床病理特征与疾病进程的新技术、新方法；针对非可控性炎症恶性转化网络调控，从基因操纵与化学小分子干预（含靶点明确的临床有效药物）两个层面入手，重点关注宿主、微环境与恶性转化之间的互动关系，揭示非可控性炎症向肿瘤恶性转化的分子机制与调控规律，为在临床转化研究中将该转化过程的关键节点作为预测和诊断肿瘤的标志或防治肿瘤的药物靶点奠定基础。

　　二、核心科学问题

　　本重大研究计划以非可控性炎症及其相关的恶性疾病为研究对象，着重研究“非可控性炎症恶性转化”的网络调控与分子机制，通过界定非可控性炎症的诱导因素，剖析关键节点调控非可控性炎症恶性转化的规律特征，推动人们对炎症向肿瘤转化本质的认识，催生新的和可用于临床的疾病早期诊断、防治模式与干预策略。

　　核心科学问题：

　　1. 非可控性炎症恶性转化的分子机制。

　　2. 非可控性炎症恶性转化的调控网络与关键节点。

　　3. 炎症向肿瘤转化调控网络研究的新方法。

　　三、资助的研究方向和研究项目

　　本重大研究计划紧紧围绕三个关键科学问题实施。

　　（一）非可控性炎症恶性转化的分子机制。

　　围绕非可控性炎症恶性转化的复杂的动态调控网络，构建模拟临床疾病的系统实验研究体系，发现并确认非可控性炎症恶性转化的诱因，阐明非可控性炎症向肿瘤转化的分子机制。研究体系应强调在不同层面的动态调控与系统整合。研究重点如下：

　　1. 从人体或动物细胞（单细胞或多细胞）、组织、器官和整体动物模型，获取炎症诱导因素、炎症感受器、炎症介质以及靶组织等多种动态变化的数据，探讨非可控性炎症的影响因素和分子事件。

　　2.  通过细胞或动物模型与临床患者(药物治疗或非治疗的)样本，比较非可控性炎症与恶性转化过程中的各组成元件之间时空表达的差异，聚焦基因（编码和非编码）、蛋白及其后修饰、细胞因子、趋化因子及化学小分子等差异变化规律。

　　3. 从动态、实时的角度观察可控性-非可控性炎症转换过程中各组成元件的功能变化差异，界定可控性炎症向非可控性炎症转变的关键因素。

　　4. 运用基因操纵和化学小分子干扰等策略，探讨炎症向肿瘤转化过程中的分子事件及其调控机制。

　　（二）非可控性炎症恶性转化的调控网络与关键节点。

　　从非可控性炎症恶性转化的调控网络特征出发，整合运用各种组学和生物信息学方法，实时监测各参数的动力学过程，分析动态网络调控的分子事件，发现网络调控系统关键节点及其在非可控性炎症向肿瘤转化过程中的结构定位与功能，阐明关键节点的网络动力学多维调控规律。研究重点如下：

　　1. 从建立非可控性炎症恶性转化的动态调控网络出发，按照样本采集质控标准，获取不同时间、空间的系统“组学”数据。

　　2. 发现能够与众多不同类型生物分子元件相互作用、且能够被多条网络调控通路共享的关键分子。

　　3. 运用多种细胞内源性核心网络与宏观外源调控网络的动态数学模型，确定关键分子在非可控性炎症向肿瘤转化网络调控的结构模块定位，阐明关键分子调控不同网络通路的重要作用，验证并确定非可控性炎症调控网络的关键节点。

　　4. 探讨非可控性炎症向肿瘤转化过程中的关键节点作为肿瘤的预测、诊断标志物或防治药物靶点的可能性。

　　（三）炎症向肿瘤转化调控网络研究的新方法。

　　构建基于临床病理进程的非可控性炎症调控网络，是研究炎症与肿瘤之间关系的关键和基础之一。需特别关注生物体的复杂性、生命过程的非线性动力学特征、生物系统的反馈、冗余和结构稳定以及分子相互作用的随机过程等特性，同时需要从控制论的角度出发，关注炎症与肿瘤动态网络中的可调性与鲁棒性（robustness）之间的辩证关系。发展能够阐明非可控性炎症恶性转化网络调控及其机制的新技术、新方法，是推进这一研究的一个重要方面。研究重点如下：

　　1. 发展用于研究关键分子（群）在细胞内及细胞表面的分布、运动及信号转导的活体动物可视化示踪技术和精确灵敏的定量方法，以用于研究在特定因素环境诱导的框架下，关键节点响应非可控性炎症网络调控对炎性相关疾病发生发展的影响及其变化特征。

　　2. 发展和建立全新的数据对接与整合方法，将炎症诱发因素、炎症感受器、炎症介质和靶组织组成元件下，基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的动态变化所产生的各类分散、无序、非标准化的数据，进行高度相关性的有机归纳与整合；开发有效识别非可控性炎症调控网络关键节点和功能模块的新算法。

　　3. 探索炎症与肿瘤微环境中获取三维的、具有细胞分辨率的定量规模化组学数据的技术方法（如转录组、蛋白组等），为建立多细胞复杂体系的网络模型提供必要的实验基础。

　　4. 探索建立基于随机过程原理、具有鲁棒性特征的炎症恶性转化网络数学模型，产生可实验验证的预测或推论。