图 基因编辑食蟹猴模型成功复现了LMD的心脏结构、功能、病理、电生理、转录表型
在国家自然科学基金项目（批准号：82125004、U2102204）等资助下，昆明理工大学灵长类转化医学研究院牛昱宇教授和中国医学科学院阜外医院宋江平教授合作在基因编辑非人灵长类动物扩张型心肌病模型研究领域取得进展。研究成果以“携带 LMNA 突变的扩张型心肌病灵长类模型（Primate model carrying LMNA mutation develops dilated cardiomyopathy）”为题，于2024年3月28日在《美国心脏病学会杂志：基础与转化科学》（JACC: Basic to Translation science）上发表。论文链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2023.11.002。
扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是心力衰竭和心源性猝死的重要原因。编码核纤层基因（Lamin A/C，LMNA）突变相关的扩张型心肌病（LMD）是恶性心律失常事件最频发、进展最快、预后最差的疾病亚型。LMD的靶向治疗药物的开发目前处于瓶颈，原因之一在于传统啮齿类疾病模型与临床患者之间存在表型差异。考虑到灵长类动物与人的相似性，构建LMD非人灵长类动物模型具有潜在的高转化价值。
研究团队通过心脏移植临床队列提取了LMD的临床和组织病理特征作为基线参考。利用单碱基编辑技术（adenine base editing，ABE）构建携带LMNA突变的食蟹猴动物模型，通过4年连续观察，将其心脏结构、功能、电生理及病理表型与临床LMD病例进行比对，分析发现LMD猴模型与临床患者表型高度吻合。转录组测序发现，在LMD进展过程中，伴随离子通道紊乱和心脏结构重塑，LMNA突变基因转录特征参与了心律失常和左室扩张的病理生理改变（图）。
研究团队利用ABE构建的LMD非人灵长类动物模型为研究潜在治疗干预措施的有效性和安全性提供了一个新工具。该动物模型有望为LMD的精准干预和遗传性疾病的基因治疗提供从基础研究到临床应用的桥梁。