图 骨细胞源硬化蛋白通过抑制Wnt/β-catenin通路损害认知功能机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：81991514）等资助下，南京大学医学院郭保生教授、蒋青教授团队与石云教授团队合作，在骨脑轴代谢调控机制研究方面取得进展。研究成果以“骨细胞来源的硬化蛋白在衰老与阿尔茨海默病进展中损害认知功能（Osteocyte-derived sclerostin impairs cognitive function during ageing and Alzheimer’s disease progression）”为题，于2024年2月26日在线发表于《自然•代谢》（Nature Metabolism）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-00989-x。
骨骼除了具有运动、支撑和保护功能外，其作为一种非典型内分泌器官，在维持机体稳态中也起到重要作用。近年来临床研究发现，衰老、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等病理状态下骨代谢异常与认知功能损伤具有显著相关性，然而具体机制尚不完全清楚。因此，能从骨源性因子角度出发，构建骨脑轴代谢调控理论，探索病理状态下，骨代谢异常对认知功能损伤的机理，可为后续临床治疗AD等神经系统疾病开拓新的思路。
该研究团队发现，在认知正常的住院患者中，脑脊液中的硬化蛋白浓度随患者年龄增长而显著上升；在衰老人群和AD患者中，血清硬化蛋白浓度与认知功能评分呈负相关；在老年小鼠中，骨细胞分泌的硬化蛋白可以穿越血脑屏障，结合于神经元的LRP6受体，导致Wnt/β-catenin通路功能障碍。该团队通过构建骨细胞特异性硬化蛋白基因编辑小鼠模型，发现硬化蛋白通过抑制中枢神经元细胞Wnt/β-catenin信号，促进BACE1表达和淀粉样蛋白的分泌；利用AD小鼠模型和细胞实验，发现靶向增加骨细胞源硬化蛋白浓度，可能通过BACE1途径增加淀粉样蛋白的表达，加速淀粉样斑块形成，两者共同损害神经元突触的可塑性和完整性，加速认知功能的衰退（图）。
该研究揭示了骨脑轴代谢紊乱参与阿尔茨海默病认知功能损伤的机制，丰富了器官之间相互调控的理论基础，为临床治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新的思路。