图 先天性脊柱畸形超罕见变异基因负荷测试结果
在国家自然科学基金项目（批准号：82072391、81930068、81772299、81972037、82172382）等资助下，北京协和医院吴南教授、仉建国教授和吴志宏教授团队在先天性脊柱畸形发病机制研究方面取得进展。研究成果以“揭示与脊柱发育相关的先天性脊柱畸形的遗传结构（Unraveling the genetic architecture of congenital vertebral malformation with reference to the developing spine）”为题，于2024年2月6日在线发表于《自然•通讯》（Nature communications）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45442-5。
先天性脊柱畸形（congenital vertebral malformation, CVM）是指椎体先天性的形成不良或分节障碍，随着患者年龄的增长，可能发生进行性脊柱畸形和心肺功能受损，对患者的生理、心理产生严重影响。据报道，CVM 有400多种致病基因，这些基因参与到骨骼系统的各种发育和稳态过程中。因此，明确患者的致病基因及其特定分子和病理过程，将有助于疾病的精准分类和临床诊疗。
该研究团队分析了873例CVM和3794例对照个体的外显子组测序或基因组测序数据，结合医学遗传学解读明确了12%患者的孟德尔遗传病因，通过斑马鱼和小鼠模型进行验证，发现肌肉相关基因变异可能导致CVM。对于未能找到孟德尔遗传病因的患者，研究团队对超罕见变异进行了负荷测试，发现4个新的致病基因。同时进一步对人类胚胎发育过程中的脊柱进行单细胞核转录组测序，并将数据与遗传信号相结合，研究发现人类胚胎发育早期的脊索、发育后期的成肌细胞/肌细胞富集了CVM相关基因的表达，可能对脊柱发育产生重要影响（图）。
本研究揭示了在人类胚胎发育的不同阶段，脊柱中不同类型细胞对于脊柱发育的影响，描绘了CVM的遗传图谱，明确了肌肉相关基因对于CVM的作用，为更早期发现CVM致病因素并进行干预提供了潜在可能。