图 新一代无创产前筛查技术流程
在国家自然科学基金项目（批准号：82071661、82171686、81971344、82171677、81901495）等资助下，复旦大学黄荷凤教授、张静澜研究员、徐晨明研究员，浙江大学张丹教授和湖南省妇幼保健院王华主任医师团队在胎儿无创产前筛查技术研究方面取得进展，研究成果以“针对多种类型遗传病的游离DNA前瞻性产前筛查（Prospective prenatal cell-free DNA screening for genetic conditions of heterogenous etiologies）”为题，于2024年1月22日在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志上发表。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02774-x。
准确高效地同步筛查出更多种类的胎儿重要遗传性疾病，是无创产前筛查发展趋势。传统无创产前筛查主要是基于母体血浆中含有胎盘来源的胎儿DNA片段与母体DNA片段长度不同的原理，对孕妇血浆中游离DNA片段（cfDNA）进行测序，从而预测胎儿患非整倍体或微缺失/微重复综合征风险。由于母体血浆中绝大部分cfDNA来源于母亲，胎儿成分的cfDNA只占10%左右，因此胎儿单基因突变的遗传性疾病检出十分困难，无法对出生缺陷进行早期精准防控。
研究团队建立了一种新的靶向富集胎儿cfDNA的方法：协同等位基因靶向富集测序（COATE-seq），该方法在标准无创产前DNA检测（NIPT）基础上，增加了对胎儿cfDNA的识别，并融入基因组算法，包括等位基因丰度、片段长度和单核苷酸多态性分析等，可全面解读胎儿基因组，识别出胎儿存在的染色体非整倍体、染色体微缺失综合征和单基因遗传病（图）。在一项纳入1,090名携带高风险胎儿遗传病孕妇的多中心前瞻性临床研究中，COATE-seq cfDNA筛查灵敏度为98.5%，特异性达到99.3%。在超声显示结构异常的胎儿中，与传统仅针对染色体疾病筛查的技术相比，COATE-seq检出率提高了60.7%。
该研究通过准确识别高危妊娠中胎儿染色体和单基因致病性变异，提升了遗传病的产前风险评估水平，可作为产前诊断、妊娠早期识别病变的高效辅助工具，为严重遗传疾病受累妊娠的临床管理提供了新的有效方法。