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图 大麻素受体CB1在偶联Gi状态和偶联β-arrestin1状态的比较
在国家自然科学基金项目（批准号：82090030、82288101）等资助下，浙江大学医学院李晓明教授和张岩教授团队合作，在大麻素受体机制研究方面取得进展。研究成果以“大麻素1型受体耦联阻遏素蛋白的复合物结构揭示了偏向性信号转导机制（Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism）”为题，于2023年12月14日在《细胞》（Cell）杂志上在线发表。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017。
大麻类药物通过作用于人体内G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）家族中的大麻素受体，尤其是大麻素1型受体（Cannabinoid receptor 1, CB1），发挥抗焦虑、抗抑郁、镇痛等功能。然而，靶向CB1的小分子药物开发面临着巨大的挑战。目前研究认为，在以GPCR为靶点的药物开发中，可以通过操控受体选择激活下游G蛋白信号通路或arrestin信号通路，引发下游不同的细胞级联响应，将大麻的治疗作用与副作用分离。但由于缺乏CB1与β-arrestin信号复合物结构，阻碍了CB1选择性信号转导机制的研究以及安全的靶向CB1的偏向性药物发现。
研究团队获得了高分辨率的3.1 Å大麻素受体CB1和下游信号分子β-arrestin1的冷冻电镜复合物结构。相比于G蛋白结合状态，β-arrestin1结合状态的CB1存在三大差异：激动剂在配体口袋向下插入得更深，“双拨动开关”的额外向下偏转，及第六个跨膜区TM6在胞内向外打得更开，显示CB1是研究GPCR选择性信号转导机制的合适受体。进一步研究发现，决定CB1选择激活下游G蛋白通路和β-arrestin通路的关键在于“双拨动开关”。双拨动开关的额外向下打开为激动剂提供了向下插入更深的空间，同时，激动剂额外向下插入的构象稳定了“双拨动开关”向下的偏转，有利于TM6向外打开招募β-arrestin1（图）。
该研究成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1的β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构，阐明了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素以及下游G蛋白和β-arrestin选择性信号转导机制，有助于设计偏向性CB1小分子，为开发治疗抑郁症、焦虑症和疼痛的新药提供了潜在靶点。