图 破骨细胞表达IL-34诱导髓系细胞和AML细胞分化的机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：81991510、81991511、82100155）等资助下，南方医科大学白晓春、张月教授团队与南方科技大学肖国芝教授团队合作，在破骨细胞来源的IL-34诱导髓系细胞和急性髓系白血病（AML）细胞分化并抑制AML进展研究方面取得新发现。研究成果以“IL-34通过结合受体TREM2抑制小鼠急性髓系白血病（TREM2 acts as a receptor for IL-34 to suppress acute myeloid leukemia in mice）”为题，于2023年3月31日在线发表于《血液》（Blood）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2022018619。
AML是一种以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征的血液系统疾病，占成人急性白血病的60%左右，临床主要表现为贫血、出血、感染和脏器浸润等，多数病例病情急重，如不及时治疗常可危及生命。白血病细胞增殖和白血病的进展依赖于骨髓微环境，诱导白血病细胞如AML细胞分化可有效治疗白血病。破骨细胞是造血干细胞的终末分化细胞之一，也是构成骨髓微环境的重要组分。
该合作研究团队发现，破骨细胞TSC1基因敲除小鼠的骨髓微环境能显著抑制AML的进展，通过筛选发现TSC1缺失的破骨细胞能高水平表达IL-34。AML在IL-34敲除的小鼠中疾病进展加快，而外源性补充IL-34能显著延缓多种AML模型的疾病进展。分子机制研究发现，IL-34抑制AML进展的作用不依赖于其已知受体，而是通过作为髓系细胞特异表达整合免疫信号枢纽分子的新配体TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells-2）发挥作用；IL-34特异性识别并结合TREM2后磷酸化Rasal3，继而抑制ERK1/2、MAP4K1等关键信号通路和myc表达，从而促进白血病细胞向成熟髓系分化；敲除TREM2、IL-34可致其诱导AML细胞和髓系细胞分化的能力显著减弱（图）。
该研究揭示了IL-34结合TREM2介导髓系细胞分化的关键机制，为骨源性因子调控造血细胞分化治疗AML等白血病提供了潜在的治疗策略。