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图 发育性髋关节发育不良患者LRP1基因杂合突变及其病因学分子机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：82172379、81902174、81991514、81420108021）等资助下，南京大学蒋青教授团队在发育性髋关节发育不良的致病机制方面取得进展。研究成果以 “杂合性LRP1缺陷通过抑制自噬影响Y形软骨分化导致发育性髋关节发育不良（Heterozygous LRP1 deficiency causes developmental dysplasia of the hip by impairing triradiate chondrocytes differentiation due to inhibition of autophagy）”为题，于2022年9月6日在线发表于《美国国家科学院进展》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）。论文链接: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2203557119。
发育性髋关节发育不良 (Developmental dysplasia of the hip, DDH) 是一种常见的髋部先天性畸形，其主要特征为髋臼发育不良。由于患者的股骨头与髋臼形状不匹配，导致髋关节活动受限和过早退变。该疾病在新生儿中的发病率可达0.56‰-3.8‰。早发现、早干预对DDH可取得良好的治疗效果，因此研究DDH 的致病因素及调控机制对于该疾病的早期诊断和干预具有十分重要的意义。
该研究团队通过对DDH家系及散发DDH患者全外显子组筛查发现了LRP1突变位点，比对并选取小鼠相应DNA片段和位点，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术成功构建了Lrp1 敲除和点突变敲入小鼠，发现两种小鼠的LRP1蛋白表达均下降；通过Micro-CT扫描和组织学切片发现，Lrp1敲除和点突变敲入小鼠的髋臼窝较同窝野生型小鼠小而浅，髋关节容积较小，且Y形软骨在髋臼发育过程中闭合较早；通过分子生物学研究发现，LRP1基因缺陷导致自噬小体形成受阻，异常激活Y形区域软骨细胞中Wnt /b-catenin信号，阻遏了软骨发育，导致DDH的发生（图）。
该研究揭示了LRP1基因在DDH疾病发生中的重要作用，并为DDH的早期诊断和治疗提供了潜在的干预方案。