图1 心肌细胞焦亡参与心肌缺血/再灌注损伤的机制研究
在国家自然科学基金项目（批准号：81700384、81521001、81725002）资助下，复旦大学附属中山医院葛均波、孙爱军研究团队在细胞死亡途径调控心肌缺血再灌注方面取得新进展，研究成果以“GSDMD（gasdermin D）介导的细胞焦亡促进心肌缺血再灌注损伤（GSDMD-Mediated Cardiomyocyte Pyroptosis Promotes Myocardial I/R Injury）”为题，于2021年7月23日在《循环研究》（Circulation Research）杂志上在线发表。并作为封面推荐文章配发编者评论。论文链接： http://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.318629。
心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的心肌缺血再灌注损伤影响了手术疗效及患者心脏功能恢复，因此探究缺血再灌注损伤的病理机制对改善心肌梗死治疗策略意义重大。该研究通过体内外实验验证，发现GSDMD是介导细胞焦亡、促进心肌缺血再灌注损伤的关键蛋白。
研究团队通过敲除心肌细胞内GSDMD基因，发现心肌细胞焦亡被明显抑制，提示GSDMD蛋白在缺血再灌注诱导的心肌细胞焦亡中发挥关键作用。通过在心肌细胞内高表达GSDMD-FL、GSDMD-N、GSDMD-C，发现只有GSDMD N端结构域促进细胞焦亡，同时证实GSDMD有效结构域的剪切释放依赖于天冬氨酸蛋白水解酶11（caspase-11）（图1）。氧化应激是心肌缺血再灌注损伤的重要病理机制之一，故利用H2O2模拟体内外氧化应激刺激，发现H2O2可明显引起心肌细胞焦亡及GSDMD-N的激活。体内外给予抗氧化剂NAC可明显延缓心肌细胞焦亡及缺血再灌注损伤。同时，在PCI术后发生心肌再灌注损伤患者血清中，GSDMD蛋白含量较对照组明显增加。研究团队揭示了GSDMD介导的细胞焦亡在心肌缺血再灌注损伤的发病机制中起关键作用，发现心肌细胞的焦亡主要通过氧化应激条件下的 caspase-11/GSDMD 信号通路进行调节，研究成果为心肌缺血再灌注损伤的诊疗提供了潜在靶点。