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图 结核分枝杆菌劫持泛素调控宿主的膜脂稳态进而抑制细胞焦亡
在国家自然科学基金项目（批准号：81825014、31830003、82171744、82022041）等资助下，中国科学院微生物研究所刘翠华研究员团队在结核分枝杆菌与宿主互作机制研究方面取得新进展。研究成果以“结核分枝杆菌的一种脂磷酸酶通过劫持泛素抑制宿主细胞焦亡（A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin）”为题，于2022年10月14日在线发表于《科学》（Science）杂志。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq0132。
结核病（tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（M. tuberculosis，Mtb）感染引起的一类重大慢性传染病。据世界卫生组织报道，2020年全球有近990万新发TB患者，并有约151万人因Mtb感染导致死亡。炎症小体（inflammasome）是近年来在哺乳动物免疫细胞中发现的一种多聚蛋白复合物，当受到活化信号刺激时，其能够迅速组装并剪切下游的关键效应分子gasdermin D（GSDMD）和炎性细胞因子前体，进而介导成熟的炎性细胞因子释放，最终导致细胞焦亡（pyroptosis）的发生。已有研究提示，炎症小体-细胞焦亡通路在宿主抵抗Mtb等病原体感染过程中发挥重要作用。然而，这些病原体是否能够以及如何逃逸该免疫机制尚不清楚。因此，进一步鉴定Mtb等病原体调控宿主炎症小体-细胞焦亡通路的关键效应蛋白并阐明其作用机理，有望为TB等感染性疾病提供新的药物靶标及干预策略。
该研究团队通过在HEK293T细胞中构建AIM2和NLRP3炎症小体的重组系统，对Mtb编码的真核样分泌蛋白进行了全面筛选，鉴定出Mtb分泌的蛋白磷酸酶PtpB是宿主炎症小体-细胞焦亡通路的潜在抑制分子，发现PtpB在Mtb感染时可定位至宿主细胞质膜，通过真核样泛素结合模序（UIM-like）与宿主泛素结合并被激活，使宿主细胞质膜上的磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PI4P）与磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P2）发生去磷酸化，从而抑制GSDMD的N-末端效应结构域（GSDMD-N）在质膜上聚集，阻止细胞因子IL-1β和IL-18的释放，最终抑制细胞焦亡。体内动物实验也证实，破坏PtpB的脂磷酸酶活性或泛素结合区域可以显著增强宿主在感染早期依赖GSDMD的保护性免疫反应及清除Mtb的能力，并减轻宿主在感染晚期的病理性免疫损伤（图）。
该研究揭示了Mtb利用脂磷酸酶PtpB劫持宿主泛素进而拮抗GSDMD介导的细胞焦亡的病原免疫逃逸机制，为TB的治疗提供了基于病原-宿主互作界面的新思路和潜在新靶标。