5月22日，在国家自然科学基金等项目的资助的下，华中科技大学生命学院朱斌教授团队与武汉大学药学院王隆飞教授团队的合作研究成果以“DNA Polymerization Activates RNA Cleavage of an RT-like Antiviral Enzyme”为题，在《科学》（Science）以加速发表（First Release）形式发表。该研究首次揭示了一种通过DNA合成激活RNA切割的多功能抗病毒核酸酶DRT4。

　　在细菌等原核生物的抗病毒研究中，除限制修饰系统和CRISPR-Cas系统外，名为DRT（防御相关逆转录酶）的免疫系统备受关注。已知DRT2等系统的抗病毒效应始终依赖逆转录酶核心功能——DNA合成。因此，关键科学问题悬而未决：DRT家族中是否存在成员能够通过DNA合成以外的新功能实现免疫防御？

　　基于课题组在聚合酶与核酸酶领域的长期研究积累，研究团队对DRT4系统开展了系统的生物化学与酶学分析，取得了突破性发现：DRT4不仅具备DNA聚合活性，还具有两种与核酸合成方向相反的切割功能——DNA外切酶活性和RNA内切酶活性。更重要的是，研究首次证实，RNA切割才是DRT系统发挥抗病毒作用的关键效应机制。

DRT4抗病毒机制模型

　　通过一系列结构生物学研究，团队成功阐明了DRT4如何将DNA合成信号转化为RNA切割活性的精巧分子机制。生化与结构数据共同揭示了其完整的抗病毒工作模型：在正常生理状态下，DRT4的DNA聚合活性与外切酶活性处于动态平衡，其所合成的短链单链DNA被限制在聚合活性口袋内，系统保持静默；当烈性噬菌体入侵后，细胞内作为病毒基因组复制原料的dNTP浓度迅速升高，导致DNA聚合活性超过外切活性，DNA链得以持续延长并掺入dG或dA。随着DNA长度增加，其末端从聚合口袋中翻出，同时结合其中的dGTP发生构象翻转，触发蛋白整体结构重排，最终在六聚体界面形成一个全新的RNA内切酶活性位点。该酶随即广泛切割宿主与噬菌体的RNA，导致细胞代谢停滞，从而有效阻断病毒复制。

　　这一发现不仅首次将RNA切割确立为DRT系统的抗病毒执行机制，也大幅拓展了DRT家族的功能版图，提示其他DRT成员也可能通过尚未被发现的非合成功能实现免疫防御。同时，该研究揭示了逆转录酶在核酸代谢演化中的核心地位——它不仅能催化核酸合成，还可演化出核酸切割能力，体现了生命分子机器在进化上的高度可塑性。更为重要的是，这项工作填补了DRT系统研究中的机制空白，将原本断裂的生物学逻辑链条完整衔接，真正实现了一个“信号感知-安全调控-效应输出”的闭环免疫模型，讲清了一个完整而深刻的生物学故事。

　　论文链接：https://doi.org/10.1126/science.aef3178