陈海泉（左二）正在手术

■本报记者 黄辛 张思玮

不管是发病率还是病死率，肺癌在最近几年一直稳居全球癌症的榜首。其中，作为最常见的肺癌亚型，非小细胞肺癌在肺癌中占比高达80%以上。而在所有的非小细胞肺癌中，肺腺癌患者又超过了40%。

“近年来，虽然临床上有关非小细胞肺癌的治疗手段层出不穷，但整体的生存率依然不佳，因为通常患者在确诊的时候，就已经是晚期。”复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任、胸部肿瘤多学科综合诊治团队首席专家陈海泉告诉《中国科学报》，针对晚期的肺腺癌患者，以表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合为靶点的靶向治疗，已经成为标准一线治疗方案。

但遗憾的是，并不是所有的肺腺癌患者都能接受靶向治疗。

新型融合基因NRG1被发现

陈海泉团队曾经对1681例手术切除肺腺癌样本进行9种驱动基因突变和融合检测，发现仍有15.2%的肺腺癌患者因驱动突变/融合为阴性，从而丧失了靶向治疗的机会，往往只能采取化疗、放疗等传统治疗手段。

能否为驱动突变/融合为阴性寻找更多可能？陈海泉团队在梳理过往研究中发现，NRG1融合基因存在于0.2%的西方肺腺癌患者，且阿法替尼等靶向药物对带有NRG1融合基因的患者表现出了显著的临床治疗效果。在此基础上，陈海泉团队尝试通过采用RNA-based NGS方法对177例已知驱动突变/融合阴性的肺腺癌样本进行通量筛选。

在经过一系列的筛选比对后，陈海泉团队发现中国肺腺癌人群中有0.48%（8/1681）的患者尚存在可用于靶向治疗的少见融合，其中ITGB1-NRG1、EGFR-SHC1和CD47-MET这3种融合基因为国际上首次报道。

陈海泉表示，这项研究结果不仅表明国人肺腺癌患者存在NRG1融合基因的比例高于西方患者，还发现了更多其他类型的融合基因，这无疑为中国肺腺癌患者带来了更多新的希望。

目前，这项研究的相关数据已加入美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的全球NRG1基因融合患者登记项目。

磨玻璃结节应分类而治

相比肺癌治疗方案的优化与改变，临床医生更希望在肺癌筛查方面下功夫。近年来，随着人们健康意识提高以及胸部低剂量螺旋CT筛查的普及，越来越多的磨玻璃结节被发现。

磨玻璃结节是指在CT肺部检查中的一种表现，是指肺内有局灶性结节样密度增高影，影子的边界清楚或不清，它也是肺癌的临床表现之一。

“但如何规范诊治肺部磨玻璃结节却仍无定论。”为此，陈海泉团队进行了一项针对736例在2008~2014年间复旦大学附属肿瘤医院胸外科手术切除的磨玻璃结节型肺腺癌患者临床病理特征及预后的回顾性研究。

该研究表明，影响患者生存的独立预后因子为病理学的浸润状态。浸润前状态（原位腺癌/微浸润性腺癌）和浸润后状态（浸润性腺癌）对肺癌患者的生存影响不同。

“不过，通常磨玻璃结节型肺腺癌患者预后良好，5年无疾病生存率达95.76%, 5年总体生存率达98.99%，明显高于整体肺腺癌人群的生存率。”陈海泉团队的这项研究成果已经于去年8月发表于美国的《胸外科年鉴》。

“该研究中患者绝佳的生存曲线归功于作者根据肿瘤术前的影像学特点选择了非常合适的手术方式。”美国南卡罗琳娜医学院外科学教授Chadrick E.Denlinger如此评论。

之后，陈海泉团队又证实了亚实性肺腺癌具有独特的临床病理学特征及预后特点，是不同于实性肺腺癌的一类特殊的临床亚型。他们还通过2010名病理分期为I期的浸润性非小细胞肺癌患者继续进行深入研究。

结果发现，在该患者群体中，所有I期患者的5年总生存率为88.2%，5年无复发生存率为80.3%。根据这部分患者CT影像学的表现，分为纯磨玻璃结节组、亚实性结节组（影像学表现为部分磨玻璃）和实性结节组。通过比较这3组患者的预后，研究人员发现纯磨玻璃组的患者虽然为浸润性腺癌，但是预后极好，术后5年无复发生存率达100%。这一研究除了再次验证亚实性结节和实性结节的临床病理特征不同外，还发现两者的预后因子存在明显差异。

“研究数据呈现出不少出乎意料的结果，如在亚实性结节组，胸膜浸润与否并不影响患者的预后。在实性结节组，腺癌的病理亚型也不影响患者的预后。”陈海泉说。

建立多原发肺癌诊断流程

磨玻璃结节型肺癌的另一突出临床表现是“多发”，不少患者在初次检查就已发现不止一个磨玻璃结节。对于这部分多发结节患者该如何诊治？这也是目前肺癌研究领域聚焦的热点之一。

早在2014年，陈海泉团队已对131例多发肺癌手术后的病人进行了临床资料、肿瘤组织学和基因突变，以及生存时间和状态的分析和总结，发现当现有的临床指南不能作出明确判断时，通过检测肿瘤基因突变的遗传学分期依然可以作出正确判断，从而更好地指导临床治疗策略。另外，他们还提出了对此类疾病的基于组织亚型和基因改变的鉴别诊断方案，并用术后无病生存期作为反向验证，最终建立起一套基于术后病理分类和分子分型的多原发肺癌的诊断流程。

受到前项研究的启发，陈海泉团队进一步增加病人样本量，总结2008年至2016年在复旦大学附属肿瘤医院胸外科诊治共695例多发结节患者的临床病理特征与长期预后资料，进行深入挖掘。该项研究发现，多发肺癌最常见的表现形式是“磨玻璃结节型肺癌”，包括多发磨玻璃结节型肺癌（Multi-GGO，占比69.9%）和磨玻璃结节伴一个实性结节型肺癌（Multi-solid）。

数据显示，这类多发肺癌患者接受肺癌切除手术后，5年无病生存率与单发的肺癌术后相当，强烈提示以“磨玻璃相关性肺癌”为表现的肺部多发恶性肿瘤患者应当作为多原发肺癌对待，以区别于肺内转移瘤，从而避免因医师对多原发肺癌认识不足导致这部分病人失去手术治疗的最佳时机。

复旦大学附属肿瘤医院胸外科教授叶挺告诉《中国科学报》，他们已经总结建立起一套实用的诊断流程，作为初步的多原发肺癌诊断标准。当研究人员将这套诊断标准在更大的病人样本中验证时，发现其诊断灵敏度、特异度和准确性分别为97.0%、100%和97.3%，继而充分证实诊断策略的有效性。

另外，据此诊断为多原发肺癌的病人，经过手术治疗后，5年无复发生存率达到72.3%，5年总生存率达到93.2%。这一结果也显示当病灶处于尚可完整切除的局限期时，多原发肺癌的治疗仍应以手术切除为主要方式。

“我们期望通过更深层次的科学研究对肺癌进行更加精准的预防与治疗，从而扭转肺癌的流行态势。”陈海泉说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.08.002