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我国学者在基底样型乳腺癌转移机制方面取得重要进展

日期 2017-03-24   来源:医学科学部   作者:洪微 石嵘  【 】   【打印】   【关闭

  在国家自然科学基金项目(项目编号:81472455,81370730,81571512)等资助下,浙江大学医学院肿瘤研究中心董辰方教授研究团队在基底样型乳腺癌转移机制方面取得重要进展。相关研究成果以“AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program”(AKR1B1通过正反馈回路调控上皮-间质转化促进基底样型乳腺癌进展)为题于2017年3月7日在线发表在The Journal of Experimental Medicine上。论文链接:http://jem.rupress.org/content/early/2017/03/06/jem.20160903。董辰方教授为文章的通讯作者,吴学标博士、李晓丽博士、付强副教授为共同第一作者。

  基底样型乳腺癌与三阴性乳腺癌高度类似,具有增殖活力高、抗药性强、复发率高、侵袭力和转移能力强、预后差等特征,是恶性程度最高的乳腺癌亚型。目前临床尚无有效的靶向性治疗方案。因此,研究基底样乳腺癌的分子机制,有助于为早期预防和治疗该型乳腺癌提供理论依据和潜在的分子靶点。

  上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)能够促进癌细胞转移,并赋予肿瘤细胞干细胞特性,提高癌细胞致瘤转移能力及抗药性,在基底样型乳腺癌侵袭转移过程中起着重要作用。董辰方研究团队发现,代谢酶AKR1B1在基底样型乳腺癌和三阴性乳腺癌中表达显著升高,其高表达与肿瘤转移及患者低生存率正相关。EMT诱导因子Twist2能促进AKR1B1的表达,而AKR1B1通过产生前列腺素PGF2α激活NF-κB信号通路,从而提高Twist2水平。这种“正反馈回路”对于基底样型乳腺癌细胞维持EMT表型至关重要。敲降AKR1B1表达能显著抑制基底样型乳腺癌细胞迁移和干细胞活性,以及在小鼠体内的成瘤和转移能力。一种已获批治疗糖尿病并发症的AKR1B1抑制药物——依帕司他(Epalrestat)能类似地阻断基底样型乳腺癌细胞的生长和转移。由于依帕司他已进入市场且无明显的副作用,因此有潜力成为治疗基底样型乳腺癌的靶向药物。该研究不仅从肿瘤细胞代谢角度进一步揭示了基底样型乳腺癌高侵袭力的分子调控机制,而且还发现潜在的干预靶点和靶向药物,为基底样型乳腺癌的临床转化提供了新思路和实验基础。

图: AKR1B1通过正反馈回路调控上皮-间质转化促进基底样型乳腺癌进展

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