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    我国科学家在天然免疫与炎症疾病系列研究方面取得重要进展

    日期 2019-09-26   来源:   作者:  【 】   【打印】   【关闭

    第4期
    (总499期)

      本文提要:在国家自然科学基金基础科学中心项目“天然免疫与炎症疾病”的支持下,由中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士领衔的科研团队,围绕“天然免疫细胞活化和死亡”,瞄准免疫炎症的触发与应答调控以及炎症疾病发生机制这一重要科学问题开展系统研究,发现了若干可调控炎症消退的关键分子,形成了对炎症过程及其相关疾病的新认识,为免疫干预提供了新策略。相关成果发表在《自然》《科学》和《细胞》等国际权威期刊上,申请专利5项。

      天然免疫是指个体出生时就具备的一种免疫能力,在机体防御病原体侵犯和清除内环境危险因素方面发挥着重要作用,是免疫防御的第一道防线。正常炎症过程是机体免疫系统的防御性反应,有助于清除入侵的病原体和机体衰老细胞或恶变细胞。但如果免疫应答失调而过度活化,则有可能形成病毒性肝炎、红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性肿瘤、心血管疾病和糖尿病等炎症相关疾病。因此,对炎症发生发展以及共性机制开展基础研究可为炎症相关疾病的预防、诊断和治疗提供新靶标。曹雪涛科研团队聚焦免疫炎症的触发、应答调控以及炎症相关疾病发生机制这一重要科学问题开展研究,取得系列新成果,为炎症相关疾病的防治奠定了理论基础。

      一、发现了调控天然免疫识别和活化的新机制

      1.发现了数个调控免疫炎症启动或消退的新分子及其作用机制。发现一种新型长链非编码核糖核酸(LncRNA)通过“分子诱饵”竞争机制使天然免疫受体视黄酸诱导基因-I(RIG-I)不再与病毒核糖核酸(RNA)结合,进而及时触发消炎效应,维持机体自身稳定的机制,此项成果2018年发表在《细胞》上;发现核内分子E3泛素蛋白连接酶Ring2(RNF2)通过对信号转导子和转录激活子1(STAT1)蛋白质泛素化修饰,适度预防了抗病毒免疫过度应答引发的机体损伤,此项成果发表在《自然-免疫学》上;发现脱氧核糖核酸(DNA)甲基化氧化酶10-11易位蛋白2(Tet2)能够作用于免疫分子核糖核酸(RNA),促进炎症免疫细胞数量增加,参与炎症调控的新模式,此项成果发表在《自然》上;揭示了γ干扰素受体从胞内合成转运到细胞膜上形成功能性受体的关键途径,为巨噬细胞激活与炎症相关疾病发生与治疗提出了新思路,此项成果发表在《细胞》上。

      2.首次证明在革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌中存在的糖分子二磷酸腺苷-庚糖(ADP-Hep)能够透过哺乳动物的细胞膜,被模式识别受体识别,可诱导细胞因子产生,描绘出一条完整的信息转导通路。这一发现为研发新的免疫调节剂和疫苗佐剂开辟了新思路,此项成果发表在《自然》上。

      3.揭示了病原微生物调控宿主免疫防御的新机制,为感染性疾病的防治提供了新策略。首次发现志贺氏痢疾杆菌的毒力效应蛋白(IcsB)具有全新的脂肪酰基转移酶活性,并以酰化修饰改变宿主蛋白质组格局,操纵宿主防御,进而帮助痢疾杆菌抑制或调控多个细胞的生理活动,促进其在宿主内生存和增殖。这一发现丰富了对病原菌调控宿主细胞信号通路多样性的认识,为机体抵抗细菌感染提供了新的防治策略,此项成果发表在《自然-微生物学》上。

      二.揭示了调控炎症相关疾病发生发展的细胞分子机制

      1.揭示细胞微颗粒调控肿瘤转移的新机制。发现肿瘤细胞来源的微颗粒能够促进巨噬细胞活化分化,进一步促进肿瘤的生长和转移。同时,发现肿瘤细胞在乏氧条件诱导下,释放了大量的微颗粒至外周循环,从而改变了宿主的免疫微环境,影响组织细胞外基质的组分,形成炎症性的肿瘤转移前微环境,从而有利于肿瘤细胞的存活和生长。这一发现为将肿瘤微颗粒作为新型高效肿瘤疫苗奠定了理论基础,此项成果发表在《癌症免疫学研究》上。

      2.发现了促进肿瘤恶性进展的新细胞亚群,为癌症预后判断和干预治疗提出新的潜在靶点。通过分析晚期癌症宿主器官中免疫细胞的异常变化,发现了能引发癌症恶性进展的新型细胞亚群——“Ter细胞”。基于这一发现,提出选择性清除Ter细胞有助于综合治疗晚期癌症的观点,此项成果发表在《自然》上。

      3.揭示了调控自身免疫性疾病的新机制,并探索生物治疗新方法。发现共生菌通过核苷酸结合寡聚化结构域(Nod)样受体蛋白3/白介素1β信号引发过敏性哮喘的分子机制;发现白细胞介素1家族分子6(Il1f6)和小脯氨酸丰富蛋白3(SPRB3)是反常性痤疮(AI)发病初期导致炎症反应激活和加剧的重要炎症因子;发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶3(SIRT3)在类风湿关节炎中调控糖酵解和T细胞功能的分子机制;发现新型免疫抑制受体蛋白V组和跨膜结构域蛋白1(VSTM1)及自身免疫性疾病中异常表达的配体;发现五种抗瓜氨酸多肽抗体阴性类风湿性关节炎的自身抗体及对药物疗效的自身抗原。此外,还开展了一系列自身免疫性疾病新型生物治疗方法的研发,包括偏向性激活调节T细胞的长效白介素2研发、B细胞刺激因子疫苗的研发、基于嵌合抗原受体T细胞的自身免疫病疗法等,为将生物治疗方法应用于自身免疫病临床治疗奠定了基础。相关工作已申请专利3项并获得批准,分别为:一种预测RA药物疗效的诊断标志物及其应用、一种ACPA阴性的RA诊断标志物及其应用和一种预测RA药物疗效的诊断标志物及其应用。

      4.揭示自然杀伤细胞调控炎症相关疾病的作用机制。在国际上首次提出Ⅰ类固有淋巴细胞具有免疫记忆功能,阐明了淋巴结-肝脏轴对记忆性Ⅰ类固有淋巴细胞形成和维持的重要意义,此项成果发表在《自然通讯》上;揭示乙肝病毒相关肝癌发生发展过程中自然杀伤细胞通过分泌γ干扰素促进上皮细胞-间质转化的关键机制,此项成果发表在《自然通讯》上;发现了自然杀伤细胞可通过程序性死亡配体1依赖方式发挥对肝脏抗病毒T细胞应答的免疫负向调控作用,此项成果发表在《免疫》杂志上;发现靶向Ig和ITIM域蛋白T-细胞免疫受体(TIGIT)的单克隆抗体可通过强化自然杀伤细胞的杀癌功能而实现对肿瘤的免疫治疗,这对了解抗癌免疫细胞的类别范围、寻找新型卡控点、提升肿瘤免疫治疗疗效均有重要意义,此项成果发表在《自然-免疫学》上。

      三、研发了探究天然免疫与炎症相关疾病的新技术

      利用三维纤维蛋白软胶技术构建肿瘤再生细胞休眠模型,发现肿瘤再生细胞在软的物理微环境中快速生长并形成克隆球,而在硬的物理微环境中的生长则几乎停滞,揭示了硬的物理微环境通过表观遗传调控肿瘤再生细胞进入休眠,为肿瘤细胞休眠研究提供了新思路。此项成果发表在《癌症研究》上,同时还申请专利2项,分别为:检测Kyn含量的试剂的应用和一种含有转运蛋白抑制剂的药物、药物组合物及用途。

      完成微观磁共振-光镊技术融合平台建设,实现了单个细胞相对金刚石传感器的相对位置控制,为细胞内的谱学检测奠定基础;发展金刚石微纳加工技术制备纳米柱结构,结合微波操控技术,提升探测效率,成功测得了水溶液中单个脱氧核糖核酸(DNA)分子的磁共振谱,此项成果发表在《自然-方法学》上。此外,利用自主开发的定量质谱数据处理算法,发展了定量质谱技术绘制相关信号转导中的网络图谱,鉴定出天然免疫相关蛋白分子,解析了蛋白复合体的动态组成;开发了新型荧光探针,运用高端显微成像技术对不同细胞活化和死亡过程中的线粒体和溶酶体进行动态跟踪,为发现天然免疫细胞活化和死亡信号调节的新模式奠定了技术基础;相关成果分别发表在《分子与细胞蛋白质组学》和《分析化学》上。




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