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    糖皮质激素在分娩启动中的作用机制研究取得重要进展——该成果有望为设计防治早产的新型药物提供新的思路

    日期 2010-07-09   来源:委办公室   作者:  【 】   【打印】   【关闭

    第5期
    (总第433期)

      本文提要:早产不仅是围产期新生儿死亡的主要原因,而且也直接影响到早产儿成年后的健康,但目前尚缺乏防治早产的有效手段,主要原因在于人类分娩启动机制尚未完全阐明。在国家自然科学基金的资助下,复旦大学生命科学院孙刚教授领导的研究小组对这一科学问题进行了深入研究,发现了糖皮质激素对G蛋白的激活型a亚基的诱导作用和由此导致的环磷腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)/环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)通路的激活,是导致其促进人羊膜前列腺素合成的关键,而糖皮质激素通过CCAAT※增强子结合蛋白(C/EBP)对其活化酶11b-羟基类固醇脱氢酶I型(11b-HSD1)表达的诱导作用,可以产生更多的有活性糖皮质激素,从而以正反馈形式促进前列腺素的合成。这一研究结果为阐明人类分娩启动机制提供新的突破点。

    ※CCAAT为基因启动子上的核苷酸序列,能够与转录因子C/EBP结合,参与基因表达调控。

      早产发生率至今居高不下(约占人类妊娠的7%-15%),而且近年的统计数据表明美国等发达国家的早产发生率存在上升趋势。尽管医疗技术的进步使得早产儿的存活率得以提高,但早产仍然是围产期新生儿死亡的主要原因,近年来的研究还发现,早产儿较足月儿成年后更易患肥胖及代谢综合症等疾病。因此,解析人类分娩启动机制从而为防治早产提供有效的手段一直是生殖健康领域关注的热点之一。

      人类分娩启动的机制较为复杂,而前列腺素被公认为是启动分娩的最后通路。对动物研究发现,妊娠晚期糖皮质激素不仅促进胎儿器官的成熟,而且可以促进胎膜组织前列腺素的合成。这与传统的糖皮质激素抑制体内其它部位合成前列腺素而起到抗炎作用的生理调控机制相悖。而糖皮质激素的这种促进胎膜前列腺素合成的作用被认为可能是分娩启动中的重要因素之一,探明糖皮质激素促胎膜前列腺素合成产生的机制可能为阐明人类分娩启动机制提供新的突破点。

      复旦大学生命科学院孙刚教授领衔的课题组在国家自然科学基金3个面上项目资助下(2004、2005年和2008年)对这一机制进行了深入研究。该课题组应用人胎膜合成前列腺素的主要细胞类型---羊膜成纤维细胞,采用实时定量聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)、蛋白印迹杂交、基因启动子克隆和突变、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀等技术,解析了糖皮质激素诱导人胎膜前列腺素合成的分子机制。

      前列腺素合成过程中有两个关键的合成酶,即胞浆型磷脂酶A2(cPLA2)和环氧合酶-2(COX-2),孙刚教授在其前期工作中发现,糖皮质激素通过诱导羊膜这两个酶的表达,促进人羊膜前列腺素的合成。课题组对糖皮质激素诱导这两个前列腺素合成酶的分子机制分别进行研究后发现,在糖皮质激素诱导人羊膜成纤维细胞胞浆型磷脂酶A2和环氧合酶-2的表达中,细胞内信号转导途径环磷腺苷/蛋白激酶A激活导致的环磷腺苷反应元件结合蛋白磷酸化发挥了关键作用。与糖皮质激素通过削弱核转录因子NFkB的功能抑制环氧合酶-2表达的经典途径不同,糖皮质激素通过磷酸化环磷腺苷反应元件结合蛋白,促使其与环氧合酶-2基因启动子上的磷酸化环磷腺苷反应元件结合,诱导人羊膜成纤维细胞环氧合酶-2的表达。而在胞浆型磷脂酶A2表达调控中,糖皮质激素通过其本身的受体与环磷腺苷反应元件结合蛋白形成复合物,与胞浆型磷脂酶A2基因启动子上的糖皮质激素受体反应元件结合,诱导胞浆型磷脂酶A2的表达。

      糖皮质激素对羊膜成纤维细胞环磷腺苷/蛋白激酶A/环磷腺苷反应元件结合蛋白通路的激活,依赖于对其上游G蛋白激活型a亚基合成的诱导作用,但在其它经典反应细胞类型中糖皮质激素不仅对G蛋白激活型a亚基的合成没有诱导作用,而且还促进环磷腺苷反应元件结合蛋白的去磷酸化,这是糖皮质激素在不同细胞中对前列腺素合成影响不同的症结所在,也是糖皮质激素启动分娩的特色机制。

      在羊膜成纤维细胞,糖皮质激素还通过CCAAT增强子结合蛋白诱导其本身活化酶11b-羟基类固醇脱氢酶I型的表达,由此产生的大量有活性的糖皮质激素可以呈正反馈形式不断促进前列腺素的合成,此发现与分娩启动的正反馈实质相符合。

      该课题组在研究中还意外地发现,孕激素及其受体A亚型可以阻断糖皮质激素诱导人羊膜成纤维细胞胞浆型磷脂酶A2和环氧合酶-2表达的作用,而这种阻断作用分别是通过孕激素与糖皮质激素竞争受体和抑制糖皮质激素受体转录激活作用实现的。

      综上所述,孙刚课题组的研究发现了人类妊娠晚期胎膜存在糖皮质激素生成和糖皮质激素促进前列腺素合成的正反馈机制,由此产生的前列腺素参与分娩或早产的启动,而孕激素及其A亚型受体则可以消弱糖皮质激素的上述作用。以上研究的系列论文发表在(美国)临床内分泌与代谢杂志(J Clin Endocrinol Metab)、(美国)分子内分泌学(Mol Endocrinol)和内分泌学(Endocrinology)等内分泌和生殖领域的国际权威杂志上,有关孕激素的研究结果发表后还被美国分子内分泌学杂志和美国医生网(MDLinx)以转化医学研究亮点向读者推荐。上述研究成果对全面了解人类的分娩启动机制并有针对性地设计防治早产的新型药物提供了新的思路。




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