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    我国科学家在肿瘤代谢研究方面取得系统性成果

    日期 2013-11-20   来源:医学科学部   作者:俞文华 朱虹 江虎军  【 】   【打印】   【关闭

    第17期
    (总第658期)

      在国家自然科学基金等的持续支持下,复旦大学上海医学院雷群英教授带领研究团队围绕着肿瘤代谢的分子机制进行系统性研究并取得了重要进展,有关研究成果先后发表于国际期刊(Cancer Cell. 2013;23(4),Mol Cell. 2013,52(3),Mol Cell. 2013;51(4),Mol Cell. 2011;42(6).)。

      德国科学家奥托•瓦伯格(Otto Warburg)在上世纪20年代发现:癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖来促进自身快速生长,然而这些葡萄糖主要是通过糖酵解途径在细胞内被利用。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解,而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解,消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸,这就是著名的Warburg效应。研究发现Warburg效应可能跟肿瘤细胞旺盛的生长需求有关,糖酵解不仅为肿瘤细胞的增殖提供能量,而且还为其脂肪酸和核酸的合成提供原料。近年来随着对肿瘤研究的不断深入,肿瘤代谢在肿瘤发生发展中的作用得到了广泛的关注,越来越多的科学家开始重视肿瘤代谢的研究。

      近年来,雷群英教授在与加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授和北卡大学教堂山分校的熊跃教授合作研究肿瘤代谢分子机制的同时,还和多位来自临床一线的国内青年专家开展了深度合作,围绕着肿瘤细胞糖、脂代谢,尤其是糖酵解途径中重要的酶蛋白的乙酰化修饰与肿瘤发生发展的关系展开了系统而深入的研究。PKM2(M2 isoform of pyruvate kinase,丙酮酸激酶M2异构体)是肿瘤细胞无氧酵解的一个重要驱动因子。与其他增殖旺盛的细胞一样,绝大部分肿瘤细胞表达的PK(pyruvate kinase)是酶活性低的M2型而不是M1型,这可能跟PK活性降低导致糖酵解中间代谢产物累积,而这些中间代谢产物能够进入生物合成途径支持肿瘤细胞快速生长有关。 雷群英团队和上海交通大学医学院附属仁济医院的黄翼然教授、李东博士于2011年发表在Mol Cell(2011;42(6):719-30.)上的工作证实:高葡萄糖促进PKM2K305乙酰化,抑制PKM2酶活性并促使其经分子伴侣介导的自噬在溶酶体中被降解,进而促使肿瘤细胞中糖酵解中间产物累积,最终促进细胞增殖及肿瘤生长。这一工作首次把乙酰化和分子伴侣介导的自噬联系在一起。该文章被选为该期Featured Article,Mol Cell为此刊发了评论,美国科学院院士Lewis Cantley 在Faculty of 1000上作为 “Must read (Rating 6)” 推荐了这项研究成果。同时,Science Signaling杂志的编辑也在Editor’ Choice中高度评价这项工作。

      有了上述出色的工作积累,雷群英团队和复旦大学上海医学院附属中山医院的江颖博士今年在肿瘤代谢领域的研究又取得了重要进展。她们研究发现PKM2K433的乙酰化可使其从胞浆转位到核内,并从一个代谢激酶转变成为蛋白激酶,从而促进细胞增殖和转化。该工作揭示了肿瘤关键酶PKM2蛋白质的活性调控新机制,以及PKM2乙酰化修饰对于肿瘤发生发展的影响,从而为开发靶向调控肿瘤的药物提供了新思路。该成果以研究文章(Research Article)再次发表在Molecular Cell (2013 Nov 7: 52(3); 340–352.)杂志上,并被选为封面文章。这项工作一经发表即获得了著名期刊Nature Reviews Cancer的重视,主编Nicola McCarthy博士在最新期刊上作为Research highlights进行了介绍。此外美国癌症研究协会刊物Cancer Discovery也对本工作进行了详细描述。

      围绕着糖的无氧酵解,雷群英团队还进一步研究了LDH(lactate dehydrogenase,乳酸脱氢酶)的乙酰化修饰在肿瘤发生发展中的作用。在肿瘤细胞中大部分丙酮酸在LDH的催化下转变成乳酸。LDH可以是由两种亚基LDHA、LDHB构成的同四聚体或异四聚体。LDHA有利于催化丙酮酸到乳酸的转化,而LDHB则有利于催化乳酸到丙酮酸的转化。在很多肿瘤细胞中LDHA的表达量显著上调。雷群英教授研究团队发现尽管利用与PKM2K305乙酰化类似的分子机制,LDHAK5乙酰化能够抑制自身酶活和促进经分子伴侣介导的自噬途径降解同时,却显著抑制肿瘤细胞的生长和迁移。此外更有意义的是,通过与同济大学附属第十人民医院的邹邵武博士及复旦大学上海医学院刘颖副教授合作,他们还发现LDHAK5的乙酰化在胰腺癌患者肿瘤组织样本中是明显降低的,并且LDHAK5的乙酰化水平和胰腺癌的起始发生密切相关,为胰腺癌的早期诊断和治疗提供了潜在的靶点(Cancer Cell. 2013;23(4).)。文章一经发表便受到Oncotarget共同主编Mikhail Blagosklonny邀请撰写评论(Oncotarget, 2013;4(6).)。

      雷群英团队在与同济大学医学院附属东方医院的任涛博士合作中,发现能够偶联能量代谢和脂肪酸合成的关键酶ACLY(ATP-Citrate Lyase,ATP-柠檬酸裂解酶)可受到细胞外葡萄糖浓度调控。高浓度葡萄糖通过促进ACLY乙酰化升高来阻断其泛素化的降解,使得细胞内脂肪酸从头合成能力增强,从而促进肿瘤细胞的生长。进一步研究发现ACLY的乙酰化在肺癌中是升高的,揭示了ACLY乙酰化在肺癌中的作用(Mol Cell. 2013;51(4).)。

      根据这些研究成果,雷群英教授提出:乙酰化可能通过调控代谢酶来影响肿瘤细胞的代谢,从而干扰肿瘤细胞的生长,为肿瘤代谢修正治疗提供了理论支持和潜在的靶点。由于这些系统性工作,她受Current Pharmaceutical Target邀请撰写了相关领域的综述(2013 Jun 25. [Epub ahead of print])。

      上述研究工作得到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目以及“973”项目等的大力支持。




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