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    “生物活性小分子调控病理性心肌重构机制研究”重大项目指南

    日期 2017-07-12   来源:   作者:  【 】   【打印】   【关闭

      心力衰竭是所有器质性心脏疾病的最终发展结果。心脏功能从代偿变化发展为失代偿改变,心脏结构从肥厚性心脏病变进展为扩张性心脏病变。这种病理性心肌重构除涉及心肌细胞自身外,还涉及免疫炎症细胞、心肌成纤维细胞和血管内皮细胞等多种细胞。在上述病理生理过程中,多种不同的内源性生物活性小分子的表达水平发生了显著变化,并发挥着重要的调节作用。

      内源性生物活性小分子包括脂质、蛋白质、核酸和糖类来源的代谢性小分子,广泛参与并调节细胞和器官的生理、病理功能,其中多种生物活性小分子的代谢通路关键酶和受体已经发展为临床上的治疗靶点。在心肌重构过程的不同病理阶段,内源性生物活性小分子通过不同细胞发挥了极其重要的调控作用。脂质来源的生物活性小分子(如白三烯、前列腺素等)参与心肌损伤后的炎症反应;蛋白质来源的小肽(如ADM2、ANP等)主要参与病理性心肌重构中的氧化应激反应;核酸来源的小分子(如miRNAs等)主要参与调控心脏离子通道;活性气体分子(如NO、H2S等)参与调控心肌缺氧后血管新生和心肌细胞代谢。

      内源性生物活性小分子在心肌病理性重构的不同进展时期发挥不同的作用,同一生物活性小分子在心肌重构的不同阶段可能发挥不同的调控功能,甚至有截然不同的生物功能。因此生物活性小分子在病理性心肌重构发展过程中存在功能的多效性。病理性心肌重构除形态上发生改变外,心肌细胞内能量代谢也发生了根本性变化。正常成年心脏主要利用脂肪酸代谢供能,心力衰竭时则脂肪酸代谢能力下降,转变为以利用葡萄糖代谢产能为主。因此阐明生物活性小分子在病理性心肌重构的动态变化规律和相互之间的调控网络,研究其对病理性心肌重构的能量代谢影响,有助于揭示病理性心肌重构的重要分子事件,发掘调控病理性心肌重构的关键节点,为心力衰竭预防与治疗提供新的思路。

      本项目拟以内源性生物活性分子为切入点,运用多种研究手段,结合临床资源,分析内源性生物活性小分子在心肌重构的病理进程中的动态变化规律及调节作用;明确病理性心肌重构过程中各种内源性生物活性小分子间相互作用机制及其关键节点;研究内源性生物活性小分子对心力衰竭中能量重构的影响;探索生物活性小分子代谢产物的可能临床干预机制与手段,为心力衰竭的临床干预策略提供科学依据。同时,促进生物化学、病理生理学等基础学科与临床结合,推动基础研究的临床转化。

      一、科学目标

      本项目以内源性生物活性小分子为研究对象,探索其在病理性心肌重构中的作用机制及临床干预措施,为心力衰竭的临床干预策略提供科学依据。

      二、研究内容

      本项目设置四个子课题:

      (一)内源性生物活性小分子在心肌重构进展中的变化规律及机制。

      利用代谢组学和生物信息学等手段,系统研究生物活性小分子在病理性心肌重构不同阶段的动态变化规律,检测生物活性小分子对相关关键酶、受体的表达谱改变及与病理性心肌重构的相关性。

      (二)参与病理性心肌重构的不同内源性生物活性小分子间相互作用及其关键节点。

      结合生物活性小分子在心肌重构中的变化规律,分析不同生物活性小分子在病理性心肌重构进程中的相互作用;利用细胞特异性基因修饰和高通量组学技术,研究生物活性小分子在病理性心肌重构中的网络调控作用和分子机制。

      (三)内源性生物活性小分子在心力衰竭能量重构中的作用机制。

      研究生物活性小分子对心衰能量重构调控作用和分子机制,以及活性小分子药物干预能量重构对心力衰竭的实验性治疗作用。

      (四)内源性生物活性小分子临床干预心肌重构与转归。

      基于临床心力衰竭进展过程中内源性生物活性小分子及其相关分子的变化及机制,探索干预心力衰竭的靶点,并发掘可能的药物分子和干预手段。

      三、申请注意事项

      (一)本重大项目要求针对上述四部分研究内容,分别设置4个课题。

      (二)申请书的附注说明选择“生物活性小分子调控病理性心肌重构机制研究”,申请代码1选择H02(以上选择不准确或未选择的项目申请不予受理)

      (三)申请人申请的直接费用预算不得超过1530万元/项(含1530万元/项)。

      (四)本项目由医学科学部负责受理。




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