视觉是人体最重要的感知器官，80%人类感知的外界信息来自于视觉系统。视觉残障显著降低生存质量，神经性视觉损伤是世界范围内不可逆盲的首位病因，也是WHO现阶段防盲重点。我国视觉残障发病率世界最高，已经成为一个重大的医学和公共卫生问题。视网膜和视神经负责把光信号转变为电信号并输送至大脑视觉皮层，是视觉神经系统的重要组成部分，其结构异常或功能障碍是引起视觉损伤的一个重要原因。神经性视觉损伤致盲的共同病理机制是感光细胞等神经细胞损伤和死亡，从而导致感光功能丧失和光信号传导障碍。
神经性视觉损伤与修复涉及复杂的细胞和分子机制。以感光细胞死亡为核心的视觉通路损伤机制是视网膜疾病的共性问题。不同疾病状态下，感光细胞损伤的关键分子调控机制是视觉科学领域的难点。视网膜神经细胞的存活和功能发挥，高度依赖于视网膜色素上皮细胞、神经胶质细胞和视网膜血管等构成的局部微环境。揭示视网膜神经细胞与视网膜微环境的相互作用及应答机制，有望为视网膜、视神经疾病的预防、早期诊断和治疗提供新的思路。以干细胞转分化和诱导作为切入点的干预策略，研究不同诱因（如青光眼、遗传性疾病Leber病、视网膜变性疾病等）导致的视觉损伤的效果差异，可进一步明确干细胞及基因联合疗法促进干细胞治疗的效果。上述研究对于进一步明确神经性视觉损伤的修复机制，寻找有效干预和神经再生策略，提供非常重要的理论依据。
本项目拟阐明感光细胞损伤/死亡的病理和病因机制，研究视网膜神经细胞存活/死亡分子调控机制；明确视网膜微环境失调在视觉神经损伤发生发展中的意义；探索血管异常、代谢异常、局部免疫异常对神经细胞微环境的生物学效应和相关调控机制；阐释微环境改变在视网膜神经细胞损伤和修复中的作用机制，从而为临床转化提供新的诊断靶标与治疗靶点。本项目的实施对促进蛋白质组学、代谢生物学、免疫学、血管发育生物学、遗传学与眼科学基础和临床研究的学科交叉，具有重要的意义。
一、科学目标
以我国临床常见的神经性视觉损伤疾病为主要研究对象，发现视网膜神经细胞损伤/死亡过程中有明确调控作用的上游关键分子靶点，研究神经细胞生存微环境中关键致病因子在视觉损伤发生发展中的作用及其机制；确定致病因子、相关代谢物、遗传因素和细胞相互作用稳态失调在视网膜视神经疾病中的作用与机制，解析微环境血管、代谢、局部免疫异常对视网膜神经细胞信号转导与基因表达的调控功能，发现可能用于视网膜疾病临床诊断的分子标记物；研究通过干细胞技术修复视网膜神经细胞损伤的可行性，明确干细胞及基因联合治疗对细胞移植后存活及功能的改善效果。这些研究将完善并发展视觉损伤/修复调控机制理论，提出保护和重建视功能的眼病治疗新策略。
二、研究内容
选择我国常见高发的3～5种视网膜视神经疾病为模型，开展以下四方面的研究：
（一）光信号通路损伤的关键调控机制研究。
以感光细胞死亡为核心病理环节，运用高通量代谢组学、蛋白组学和生物信息学等方法，研究光信号转导、视觉信息传导/整合等环节的视通路损伤的分子机制。筛选调控感光细胞存活/死亡的关键分子靶点及代谢物，解析其对感光细胞调控的分子机制和信号通路；以及明确神经节细胞、视神经等视觉信号通路损伤的关键致病因子。
（二）视网膜局部微环境稳态与神经性视觉损伤机制研究。
研究构成神经细胞生存微环境的关键因素在视觉损伤发生发展中的作用及其机制。确定遗传因素、局部代谢、免疫异常和细胞相互作用稳态失调对视网膜神经细胞信号转导与基因表达的影响；研究视网膜营养代谢功能异常导致神经性视觉损伤的分子调控机制。此外，基于神经营养因子通路与视网膜局部炎症免疫的交互作用，阐明神经营养因子在视网膜损伤中的保护机制，及其通过调节视网膜局部免疫微环境促进视网膜修复的机制。
（三）视网膜微血管异常与神经性视觉损伤及修复的机制研究。
以多种眼病导致的眼内血管异常增生的原发性机制为切入点，研究血管异常致病因子对于视觉神经细胞存活/死亡微环境的影响作用及其调控机制，局部免疫调控与病理性血管异常增生的相关性和调控机制，新生血管对抗VEGF药物脱敏和耐受现象的核心机制等，进一步寻找新的血管干预靶点。
（四）视网膜神经损伤的修复与重建研究 。
结合iPS技术及CRISPR等基因编辑技术，开展自体干细胞基因修复及视网膜细胞移植研究。评估对于视觉功能修复的安全性及有效性；采用光遗传学技术、视觉假体等技术评估相关操作对视网膜神经细胞的存活、眼血管新生的抑制、视网膜外屏障以及眼部炎症反应等方面的影响，研究修复视觉功能的可行性。
三、申请注意事项
（一）本重大项目要求针对上述四部分研究内容，分别设置4个课题。
（二）申请书的附注说明选择“神经性视觉损伤与修复的机制研究”，申请代码1选择H12（以上选择不准确或未选择的项目申请不予受理）。
（三）申请人申请的直接费用预算不得超过1530万元/项（含1530万元/项）。
（四）本项目由医学科学部负责受理。