图 糖原合成拮抗脂肪生成的机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：82388201）等资助下，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队在非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病机制研究方面取得新进展。研究成果以“肝脏糖原合成通过UDPG抑制S1P从而拮抗脂肪生成（Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG）”为题，于2024年2月16日发表在《科学》（Science）杂志。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3332。
随着生活水平的逐步提高，人们不断摄入高热量食物，越来越多的人出现饮食相关的疾病，如脂肪肝，即指肝细胞中含有过量脂肪沉积。除脂肪外，机体内另一种能量的储存形式是糖原。人体进食后，食物中的碳水化合物均汇集到肝脏，其进入到肝细胞后，过多的能量是以糖原的形式优先储存，还是以脂肪为优先方式仍不清楚。
研究团队发现小鼠在进食后，肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原进行储存，而不是脂肪。尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在这一过程中发挥重要作用。UDPG是糖原合成的一种中间代谢物，被运输到肝细胞的高尔基体后直接与S1P蛋白酶相结合，诱导S1P降解。胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是参与脂肪生成的关键转录因子，S1P对SREBP具有剪切作用。UDPG进一步抑制S1P介导的SREBP的剪切，从而拮抗脂肪生成（图）。研究团队通过给小鼠注射UDPG，发现小鼠肝脏脂肪生成基因下调，脂肪合成受到抑制。在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的原代人肝细胞和组织中观察到一致的结果，提示了UDPG用于NAFLD治疗的潜在可能性。
研究成果解析了肝细胞将葡萄糖优先储存为糖原而不是脂肪的具体机制，提供了新视角来思考肝细胞利用葡萄糖储存能量的本质，为糖脂代谢研究提供新思路。UDPG介导的脂肪生成抑制有望为NAFLD的治疗提供新策略。