图 快速抗抑郁药物靶点钾通道Kir4.1确证流程图
在国家自然科学基金项目（批准号：81825021）等资助下，中国科学院上海药物研究所高召兵研究员与郑月明研究员及浙江大学郭江涛教授团队合作，在快速抗抑郁药物的分子靶点确证方面取得进展。研究成果以“药理学抑制Kir4.1钾通道诱导快速抗抑郁反应（Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses）”为题，于2024年2月14日在线发表在《自然•化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志，论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01555-y。
抑郁症是一种普遍且严重的精神障碍疾病。传统抗抑郁药物存在响应率低、安全性不佳及患者依从性不足等缺点，更为突出的问题是起效延迟，临床上需要数周甚至数月才能改善病情。2019年，首个速效抗抑郁药S-氯胺酮获批上市，单次用药1～4小时可缓解患者抑郁症状，但氯胺酮作为传统麻醉药物，存在致幻、成瘾、分离麻醉等毒副反应和潜在滥用风险。因此，迫切需要高效安全、快速起效的抗抑郁药物和靶点。
钾通道Kir4.1分布于大脑胶质细胞，主要发挥“K+空间缓冲”，清除神经活动向细胞外释放的K+，从而维持大脑稳态。研究团队首先建立靶向Kir4.1通道的药物筛选方法，通过高通量筛选获得了强效、特异抑制Kir4.1通道的小分子探针；利用冷冻电镜技术解析了Kir4.1蛋白-小分子复合物结构，揭示了小分子结合Kir4.1孔道区、阻塞K+流动的分子基础；借助该小分子探针，研究团队开展了系统的药效学评价，发现单次给药即显著缓解多种实验动物的抑郁表型，起效速度（1 h）和疗效均可媲美S-氯胺酮，且在急性和亚慢性抗抑郁剂量下具有安全治疗窗口。深入的靶标确证研究表明，小分子通过结合Kir4.1通道发挥其抗抑郁疗效，携带与小分子相互作用的关键位点突变的转基因小鼠表现出药物抵抗（图）。
该研究揭示了钾通道Kir4.1是具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点，同时提供了一种以胶质细胞为核心的新型抗抑郁干预策略示例，具有重要的科学意义和应用价值。