我国学者在抗肿瘤免疫调控研究领域取得进展

图 BCL6和BLIMP1互逆调控T_prog/T_term特征基因网络

　　在国家自然科学基金项目（批准号：31991173、31991170）等资助下，清华大学董晨教授团队在CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能调控研究领域取得进展。研究成果以“BCL6通过拮抗BLIMP1促进癌症中干细胞样CD8⁺ T细胞抗肿瘤程序（BCL6 Promotes a Stem-like CD8+ T Cell Program in Cancer via Antagonizing BLIMP1）”为题，于2023年10月20日在线发表于《科学•免疫学》(Science Immunology)。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh1306。

　　在肿瘤的发生发展过程中，抗原特异性CD8⁺ T细胞会首先在引流淋巴结（Tumor-draining lymph nodes；TDLNs）中被持续性的肿瘤抗原所激活并分化成为干细胞样耗竭型T细胞（Stem-like/progenitor exhausted T cells；T_prog cells），进而迁移到肿瘤微环境中，并大量发育成为终末分化的耗竭型T细胞（Terminally differentiated exhausted T cells；T_term cells）。T_prog细胞被认为是响应PD-1阻断剂药物的主要细胞。然而，这一个过程中的细胞外信号和细胞内转录调控机制仍缺乏系统和深入的研究。

　　董晨教授课题组通过分析癌症病人的单细胞转录组测序数据，发现调控生发中心B细胞分化以及反应的关键转录因子BCL6在肿瘤浸润的CD8⁺ T_prog细胞中高表达。在小鼠肿瘤模型中进一步验证，发现BCL6同样特异性地高表达在TDLN和肿瘤浸润的CD8⁺ T_prog细胞中，BCL6的表达标志着肿瘤特异性T_prog细胞的形成。利用谱系追踪系统，发现肿瘤浸润的BCL6⁺ T_prog细胞能够持续分化成为T_term细胞，并是维持肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量的关键T细胞亚群。在进一步探究BCL6功能的研究中，研究人员发现BCL6的缺失显著损害T_prog细胞的抗肿瘤效果，并导致T_prog细胞的比例显著降低，这说明BCL6对于T_prog细胞应对抗肿瘤作用十分重要。同时，ChIP-seq和ChIP-qPCR结果显示，TGF-β的下游分子SMAD2显著结合在Bcl6基因的启动子区域，若SMAD2缺失则显著减弱TGF-β对BCL6表达的诱导能力，这说明TGF-β-SMAD2信号通路可能直接转录诱导BCL6在CD8⁺ T细胞中的表达。并且，IL-2和TGF-β分别显著减弱SMAD2和STAT5在Bcl6的同一启动子位点的结合，说明SMAD2和STAT5可能通过竞争性结合到该位点拮抗性地调控BCL6的表达。此外，在B细胞和CD4⁺ T细胞中，ChIP-seq结果显示BCL6和BLIMP1具有不同的DNA结合谱。Bcl6和Prdm1单独过表达和双过表达的实验结果进一步显示，BCL6和BLIMP1互逆调控T_prog/T_term特征基因的转录（图），进而拮抗调控T_prog向T_term细胞分化的过程。

　　该项研究详细阐述了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1信号通路拮抗调控抗肿瘤CD8⁺ T细胞分化的重要作用和分子机制，为开发新型的抗肿瘤T细胞过继疗法、细胞因子疗法和免疫检查点阻断联合疗法提供了理论基础。