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图 MYL3调控CME介导的Notch信号激活和软骨细胞衰老的机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：31900840、82172499、32160209）等资助下，南方医科大学李凯副研究员和白晓春教授团队在骨关节炎软骨细胞衰老调控机制研究方面取得进展，研究成果以“MYL3通过抑制网格蛋白介导的内吞作用和Notch信号的激活保护软骨细胞免于衰老（MYL3 protects chondrocytes from senescence by inhibiting clathrin-mediated endocytosis and activating of Notch signaling）”为题，于2023年10月4日在线发表于《自然•通讯》（Nature communications）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41858-7。
骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，在临床上以关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等为特征。随着人口老龄化的不断加剧，我国骨关节炎患者数量已经超过1.3亿，且患病率仍然呈现上升趋势。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，其衰老会导致软骨合成与分解代谢稳态失调，诱发关节软骨退变并促进骨关节炎的进展。因此，深入阐述软骨细胞衰老的发生及发展机制，探索新的治疗靶点，具有重要的科学意义与潜在的临床应用前景。
该研究团队在老年小鼠、骨关节炎模型小鼠和骨关节炎患者的关节软骨组织中均发现MYL3蛋白的表达水平较对照组显著降低，在小鼠软骨细胞中条件性敲除Myl3可促进骨关节炎的进展，而关节内注射过表达 MYL3的腺相关病毒可减缓骨关节炎的进展。分子机制研究发现，软骨细胞中MYL3缺失可通过促进肌球蛋白VI与网格蛋白之间的相互作用导致网格蛋白介导的内吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）增强，从而诱导Notch受体内化和Notch胞内结构域发生核易位，激活Notch信号，促进软骨细胞衰老、关节软骨破坏和骨关节炎的进展。药物靶向阻断CME-Notch信号通路可有效防止MYL3丢失引起的小鼠软骨细胞衰老和骨关节炎的进展（图）。
该研究揭示了MYL3缺失通过CME介导的Notch信号激活进而诱导软骨细胞衰老的新机制，为软骨细胞衰老调控和骨关节炎的防治提供了新的潜在靶点。