图 胆固醇-LRP3-SDC4通路调控骨关节炎发生的机制图
在国家自然科学基金项目（批准号：82072486、81972101、82002346）等资助下，北京大学敖英芳教授团队在骨关节炎发生机制方面取得进展。研究成果以“胆固醇通过抑制LRP3上调Syndecan-4促进骨关节炎软骨退变（Cholesterol-induced LRP3 downregulation promotes cartilage degeneration in osteoarthritis by targeting Syndecan-4）”为题，于2022年11月21日在线发表于期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34830-4。
骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，中老年人群高发，在我国该疾病的患者数量已超过1亿。骨关节炎临床表现为关节疼痛、活动受限、关节畸形等，其临床治疗手段仍局限于减少负重、对症治疗和关节置换术，严重影响患者的劳动能力和生活质量。由于其发病机制尚不完全清楚，目前尚缺乏在疾病进展期对关节软骨退变进行有效干预的策略。
该研究团队在骨关节炎患者组织样本、动物和细胞模型中发现，高胆固醇饮食或外源性胆固醇刺激可引起软骨细胞内低密度脂蛋白受体相关蛋白3（lipoprotein receptor related protein 3，LRP3）基因的表达水平显著降低；在构建的Lrp3基因敲除小鼠模型中发现，LRP3蛋白减少可激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，上调软骨细胞外基质降解相关多配体蛋白聚糖4（Syndecan-4，SDC4）基因的表达水平，继而激活细胞外基质降解酶ADAMTS-5、MMP3，引发软骨退变，促进骨关节炎发生（图）；过表达LRP3蛋白可通过改善软骨细胞外基质代谢抑制软骨退变，延缓骨关节炎的发生。
该研究揭示了胆固醇代谢异常在骨关节炎发生中的作用，并阐明了胆固醇-LRP3-SDC4通过调节软骨细胞外基质代谢促进骨关节炎发生的分子机制，为骨关节炎的治疗提供了新的潜在靶点。