图1 肝细胞来源血管紧张素原促进脓毒症诱发心功能障碍的机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：81971860、81772110）等资助下，浙江大学医学院附属第二医院心血管内科王建安、徐银川团队与重症医学科张召才团队合作，在脓毒症诱发心功能障碍的治疗及其机制研究方面取得进展。研究成果以“减少肝源性血管紧张素原可改善脓毒症诱发的心功能障碍（Loss of Hepatic Angiotensinogen Attenuates Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction）”为题，于2021年7月9日在线发表于《循环研究》（Circulation Research）。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.318075。
脓毒症是由细菌等病原生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，常导致器官功能障碍，其住院患者死亡率约为10%，而脓毒性休克患者的死亡率约为40%。尽管近年来抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但脓毒症的病死率依然居高不下。心功能障碍是其常见的一种并发症，脓毒性休克合并心功能障碍患者的死亡率高达70-90%。因此，临床上迫切需要新的有效方法来治疗脓毒症诱发的心功能障碍。
该研究团队采用腹腔注射脂多糖与盲肠结扎穿孔方式构建了脓毒症诱发心功能障碍的小鼠模型，并利用肝细胞特异性血管紧张素原（AGT）敲除和心肌细胞特异性AGT敲除两种转基因小鼠，证实了肝源性AGT的下调，而非心肌细胞局部产生的AGT，可减轻脓毒性休克小鼠的心功能障碍，并延长其存活时间。进一步分子机制研究发现，肝源性AGT，一方面通过增加血浆血管紧张素II的浓度来提高血浆中白介素-1β（IL-1β）的水平，从而引起心肌损伤；另一方面，AGT通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1被心脏成纤维细胞摄取，继而直接激活NLRP3炎症小体促进IL-1β释放，并通过IL-1β受体抑制心肌细胞中肌浆/内质网Ca2+-ATP酶2a的表达，进而导致心功能障碍。
该研究发现了肝细胞来源的AGT通过血管紧张素II依赖和非依赖两种途径调控脓毒症所诱发心功能障碍的“肝—心”轴，并且通过动物模型验证了肝细胞特异性敲除AGT可以改善脓毒症诱发的心功能障碍，提示了肝源性AGT有可能成为脓毒症诱发心功能障碍的潜在治疗靶点。