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    我国科研人员通过化学小分子诱导构建具有再生能力的新型类器官

    日期 2021-01-21   来源:生命科学部   作者:赵天宇 王璞玥 冯雪莲  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金创新研究群体项目“干细胞与再生生物学”(批准号31521004),以及重点项目“化学小分子诱导体细胞重编程的机理研究”(批准号31730059)等的资助下,北京大学生命科学学院邓宏魁课题组与李程课题组合作在体外构建了具有损伤再生特征的新型小肠类器官。相关成果以“建立小肠类器官培养体系模拟损伤相关上皮再生”(Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration)为题,于2021年1月8日在《细胞研究》(Cell Research)线上发表。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-00453-x。

      类器官能够在体外模拟体内器官的三维结构和功能,已被广泛应用于功能组织诱导、疾病模型建立、药物筛选等多个方面的研究,成为过去十年再生医学领域重要的突破之一。但是目前的类器官制备技术存在明显缺,相关研究尽管模拟了体内稳态环境下干细胞及其分化细胞的相互作用,但无法完全呈现器官组织损伤再生状态下的变化,缺乏在体内损伤再生过程中出现的损伤态干细胞来主导组织损伤修复的过程。如何在体外建立能够捕获损伤态干细胞的类器官培养方法,是类器官研究及应用面临的重要挑战。

      为了解决这一问题,邓宏魁研究组以类器官研究中广泛使用的小肠类器官为模型,进行化学小分子和细胞因子筛选,创立了一个新的培养条件(简称8C),诱导系统中的小肠类器官表达损伤再生相关基因,并生长出更加复杂的三维结构。新培养条件下的小肠类器官特征与肠道损伤再生过程出现的“增生态”隐窝非常相似(隐窝位于绒毛基部,是由干细胞及其后代组成的增殖区域),为此被命名为“增生态”小肠类器官,简称Hyper类器官。与传统类器官相比,Hyper类器官的扩增能力得到了极大增强:连续培养5代之后,小肠干细胞数量相比传统类器官提升了约10000倍。此外,Hyper类器官能够长期传代扩增并保持基因组的稳定性。

      研究人员通过单细胞转录组测序技术对Hyper类器官中的细胞群体进行解析,发现Hyper类器官中显著富集了肠道干细胞群和修复型干细胞群,这些干细胞群体与体内发现的肠道损伤态干细胞具有相似的分子特征。通过谱系追踪和单细胞重建类器官实验,证实了Hyper类器官中的细胞具有肠道干细胞的功能。进一步的工作发现8C培养条件中的两个表观遗传调控小分子VPA和EPZ6438,通过激活YAP通路下游基因,对类器官获得再生特征发挥了关键的调控作用。研究团队深入研究了VPA和EPZ6438的联合处理对体内肠道组织损伤修复的作用,发现在辐照诱导的小肠损伤小鼠模型中,小分子联合处理能够提升YAP下游靶基因的表达水平,增强小肠隐窝组织的再生能力。除了小肠体系,该组合也能促进结肠组织的损伤修复,减轻急性结肠炎动物模型的病理学症状。

      该研究在体外建立了新型类器官模型,极大地拓展了损伤再生研究体系。该模型能够捕获并维持器官再生中的损伤态干细胞亚群,同时具备在体外高效扩增和长期维持的能力,为利用类器官技术研究器官再生、建立疾病损伤模型和药物筛选提供了新的途径。

     

     

     

    图1:化学小分子介导的表观重编程促进小肠类器官的再生修复