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图. SPOP突变导致BET蛋白在前列腺癌组织中大量积累并激活AKT-mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖及对BET抑制剂的耐药
在国家自然科学基金项目（项目编号：81672558、81572768）等资助下，美国梅奥医学中心黄浩杰教授与复旦大学生命科学学院王陈继副研究员课题组、第二军医大学孙颖浩院士的研究团队合作，在前列腺癌突变导致的耐药机制研究方面取得重要进展。相关研究成果以“Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation”（SPOP基因突变型前列腺癌通过BET蛋白稳定及AKT-mTORC1信号通路激活介导了对BET抑制剂的天然耐药）为题，于2017年8月14日在Nature Medicine上在线发表，论文链接：http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4379.html?foxtrotcallback=true。美国梅奥医学中心黄浩杰教授、复旦大学生命科学学院王陈继副研究员、第二军医大学孙颖浩院士为文章的共同通讯作者，复旦大学章平肇副研究员、高昆博士后，美国梅奥医学中心王德解博士、赵瑜博士，第二军医大学任善成副教授为共同第一作者。复旦大学、美国梅奥医学中心、南昌大学、第二军医大学、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心、加拿大不列颠哥伦比亚省癌症研究中心为合作研究单位。
前列腺癌仅次于肺癌，是全世界男性第二大癌症，每年造成超过30万人死亡。我国前列腺癌的发病率位居男性癌症发病率第6位，且呈现出逐年增长的趋势，对男性的生命健康构成严重威胁。前列腺癌发生发展的遗传因素复杂多样，存在显著的肿瘤异质性，不同患者的肿瘤在基因组序列、表观遗传等分子水平上存在巨大差异。这种差异直接导致了相同病理类型的前列腺癌患者对治疗药物的反应（耐药性）也不尽相同。前列腺癌基因组的大样本测序研究发现，四分之三的前列腺癌可根据其关键癌基因/抑癌基因的突变分为七个分子亚型，包括ETS家族基因融合（ERG、ETV1、ETV4或FLI1）、SPOP、FOXA1和IDH1基因点突变，另有四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。其中SPOP基因点突变存在于在大约10%的前列腺癌样本中。SPOP是一个介导蛋白质泛素化修饰的E3泛素连接酶亚基，目前对其生物学功能知之甚少。
该课题组聚焦于SPOP突变的前列腺癌分子亚型开展研究，首次发现BET蛋白是SPOP的作用底物，并证实在正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解，将BET蛋白维持在较低水平。SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用受到抑制，其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低，使得BET蛋白在肿瘤组织中大量积累，促进了胆固醇合成相关代谢酶类（如FDFT1, DHCR24等）和小GTP酶 Rac1的转录，进而激活AKT-mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖。课题组研究证实，肿瘤细胞中SPOP突变导致的BET蛋白大量积累，使得BET抑制剂对前列腺癌细胞的杀伤作用大为减弱。但是BET抑制剂和AKT抑制剂联用，则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。
该研究部分阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制，同时揭示了SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象。单独使用BET抑制剂对这一亚型肿瘤的治疗效果可能不佳，但和AKT抑制剂联合使用能有效逆转BET抑制剂耐药。该研究为SPOP基因突变型前列腺癌的精准治疗提供了重要的科学依据和实验基础。