我国学者揭示调控T_H17细胞和T_reg细胞分化发育的新机制

图：TAZ调控T_H17细胞和T_reg细胞分化的机理示意图

　　在国家自然科学基金项目（项目编号：81422018）等资助下，厦门大学生命科学学院陈兰芬教授研究团队在辅助性T细胞（T_H17）和调节性T细胞（T_reg）的分化发育调控及其与自身免疫性疾病的相关性研究取得重要进展。该成果以“The transcriptional coactivator TAZ regulates reciprocal differentiation of T_H17 cells and T_regcells”（转录共激活因子TAZ 调节T_H17细胞和T_reg细胞的分化）为题，以封面文章形式在2017年7月期Nature immunology上在线发表。论文链接：http://www.nature.com/ni/journal/v18/n7/full/ni.3748.html。该文被当期Nature immunology 的News and Views评论，并被Nature Reviews Rheumatology杂志作为亮点进行评论。本文第一单位为厦门大学生命科学学院和细胞应激国家重点实验室，通讯作者为陈兰芬教授与周大旺教授，博士后耿晶、博士生余淑娟、赵昊和孙秀峰为共同第一作者。厦门大学附属第一医院、浙江大学、美国德克萨斯大学为合作研究单位。

　　在此研究中，陈兰芬教授团队发现Hippo信号通路下游主要的转录共激活因子TAZ在决定CD4⁺初始T细胞分化为促进炎症的T_H17效应细胞和抑制免疫反应的T_reg调节性细胞过程中发挥着关键作用。该团队应用CyTOF2质谱流式细胞仪分析发现，与野生型小鼠相比Mst1/2敲除后T_H17细胞亚群数量显著上升与之相对应的T_reg细胞亚群大量减少；而当被Mst1/2抑制的下游效应分子TAZ敲除后，这两类亚群细胞数量呈现相反的变化。研究发现TAZ表达量在T_H17效应细胞和T_reg细胞中显著上调。机体内促炎症的T_H17细胞和抑制炎症T_reg细胞在类群数量和活化状态的失衡是造成自身免疫疾病的主要致病因素，通过分析临床类风湿性关节炎和干燥综合征病人的外周血记忆性T细胞也发现TAZ的表达量与T_H17细胞的核心转录因子ROR_γt的表达呈正相关，该结果表明TAZ的大量表达对于促进T_H17细胞的分化及其介导的炎症性疾病的发生十分重要。生化和分子生物学手段进一步研究后发现，多聚化的TAZ能够同时与T_H17细胞的核心转录因子ROR_γt和T_reg细胞关键转录因子Foxp3形成复合物，TAZ能够促进ROR_γt转录活性但抑制Foxp3的功能，从而促进T_H17细胞的分化和减弱T_reg细胞的产生。该研究同时还发现在初始T细胞分化为T_reg细胞时，Hippo信号通路下游主要转录因子TEAD1的表达量明显上升，由于TEAD1与TAZ高亲和结合，从而竞争性阻断了TAZ与ROR_γt或Foxp3的相互作用，继而增强了初始T细胞分化为T_reg细胞的能力。该研究阐明了TAZ在调控CD4⁺初始T细胞分化为T_H17细胞和T_reg细胞的过程中的关键作用，也证明了Hippo信号通路在免疫系统稳态调控中的重要性。研究成果对多种自身免疫性疾病的发病机理提供理论依据，也为早期诊断和治疗慢性炎症性疾病提供可能的分子标志物和治疗靶标。