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    “非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”重大研究计划助力“健康中国”战略

    日期 2020-11-12   来源:医学科学部   作者:吴镭 贾彩 徐岩英 孙瑞娟  【 】   【打印】   【关闭

      2020年1月,由国家自然科学基金资助的“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”重大研究计划实施结束。该重大研究计划于2010年9月启动,2018年底资助项目结题,累计资助研究项目157项,其中,培育项目129项,重点支持项目12项,集成项目22项,战略研究项目4项,涉及医学、生命、信息等科学部的相关领域和方向,资助经费2亿元。

      癌症是严重威胁人类健康的疾病之一,而中国是全球新增癌症病例以及因癌症死亡人数最多的国家。癌症的发生和发展受多种因素的影响,如遗传性因素、环境因素、动态的演变进程和高度的异质性等。癌症诊疗则面临一系列的挑战与瓶颈,包括发病机制复杂、复发转移率高、治疗精准性差、有效筛查技术少、早期诊断率低以及流行病学数据欠缺等。研究发现,在某些不确定因素存在时,如持续的或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应,炎症反应持续进行并促进癌症的发生发展。系统地研究非可控性炎症向癌症转化的过程,发现炎-癌恶性转化的重要节点,解析复杂网络的关键节点,是实现癌症早防、早诊、早治的关键突破口,有望催生全新的、临床实用的癌症防治模式与干预策略,以造福人民健康。

      该重大研究计划始终遵循“有限目标、稳定支持、集成升华、跨越发展”的总体思路,面向国家战略目标,围绕非可控性炎症恶性转化的分子机制、非可控性炎症恶性转化的调控网络与关键节点、炎症向肿瘤转化调控网络研究的新方法等核心科学问题开展创新性研究;贯彻顶层设计的目标导向与科学家自由探索相结合、遴选新项目与整合集成在研项目相结合的要求,着力凝练符合我国国情的科学目标,努力培养创新人才,着力推动肿瘤学、免疫学、细胞生物学、生物信息学及临床医学、药学等跨学科交叉。该计划的成果体现在如下几方面:

      1. 发现了非可控性炎症恶性转化调控网络的新关键节点及新调控机制,揭示了关键分子及动态网络在炎-癌转化过程中的作用,实现了从抗炎到抗癌的转化应用

      该计划从细胞因子激活、转录因子调控、表观遗传修饰、肿瘤细胞-免疫细胞互作四个层面出发,探索非可控性炎症恶性转化的调控机制,搭建了涵盖肿瘤细胞和免疫细胞的互作体系,纵贯“细胞外因子激活-细胞质信号传导-细胞核转录调控”多层级调控的炎症恶性转化调控网络,发现了系列新的关键节点和新的调控机制。这些关键节点分子包括正向调控分子和负向调控分子,丰富了炎-癌转化的调控网络。如发现CUEDC2在核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)介导的炎-癌转化中的重要作用;发现白细胞介素17(interleukin 17, IL-17)作为关键细胞因子调控NF-κB介导的炎-癌转化;发现细菌感染宿主过程中宿主的关键节点分子NLRX1,能被细菌有效利用从而保证细菌的存活;发现巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞的关键节点分子T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(T-cell immunoglobulin mucin 3, Tim-3)(图1)等。该计划同时重视研究成果的转化应用,探讨解决从抗炎角度治疗癌症这一科学问题,发现了若干调控炎-癌转化网络关键节点的干预药物。在该计划的资助和推动下,目前共有10个创新药处于临床前研究,7个创新药和1个老药新用正在进行临床试验,成果转让合同总金额超14亿元。

     

    图1. Tim-3是调控巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞的关键节点分子

      2. 针对我国高发癌症尤其是肝癌的炎症恶性转化全过程,揭示了炎-癌转化网络调控规律,诠释了非可控性炎症与癌症的关系,奠定了具有前沿性和原始创新性的理论基础,并推动了早防早诊和临床应用转化

      该计划布局了多个肝炎-肝癌转化分子机制研究项目,致力于探索肝脏的炎-癌转化网络的调控规律,努力推动肝癌早防、早诊和临床治疗新策略的形成。该研究率先揭示了肝脏炎-癌转化中免疫细胞调控规律,发现了被列为淋巴细胞新亚群的肝脏特有自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞),并系统研究了其参与肝纤维化、肝再生、病毒性肝炎、肝癌等各类肝病免疫病理新机制;发现了TIGIT和NKG2A等新的免疫检查点(图2),结合自主研制阻断性抗体,提出了癌症免疫治疗新策略;通过进一步研究,发现了多个能特异指征肝炎恶性转化、肝癌早期诊断的生物标志物,鉴定了系列肝脏炎-癌转化特征分子。研究还发现,乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)能诱发促突变基因APOBEC3B表达增加,而UNG修复基因表达减少,这一对突变-修复基因出现失衡,预示着肝炎到肝癌发生的风险增高。此外,还发现如浸润性炎症细胞白细胞介素22(interleukin 17, IL-22)受体表达可作为HBV相关肝癌预后标志物等,阐明HBV病毒感染及脂肪性肝病诱发肝癌的新分子机制和新生物标志物。根据上述发现,提出了肝脏炎-癌转化早期预警和诊疗新策略,实现肝癌的早防早诊和窗口提前。开发的早诊方案能够使肝癌诊断的准确性提高到82.7%,而当前临床应用的甲胎蛋白检测的准确性仅有40%。此外,该方向的研究还提出了肝癌表观遗传和激酶抑制剂联合治疗新策略等。

    图2. 介导NK细胞耗竭的新型免疫检查点的发现

      3. 建立了一批-癌转化动物模型、数据库及数据分析平台,突破了炎-癌转化研究的技术瓶颈

      该计划利用各项目组优势,建立了一大批具有特色的可供炎-癌转化研究的动物模型,其中首创20个,改良22个,积累了重要的技术和实验平台储备。如利用粘糖蛋白6(Mucin 6,muc6)敲除的小鼠实现了胃炎-肠上皮化生-粘膜异型增生-胃癌的全过程呈现,基本重现了临床肠型胃癌的发病全过程。提出了动态网络标志物(dynamic network biomarker,DNB)的理论概念和计算方法,并在一些生物学实验中获得验证,使得预警“前疾病状态”而不是“疾病状态”或“疾病早期状态”成为可能。针对非可控性炎症恶性转化网络的复杂性建立了多个新算法,构建消化道炎-癌转化共性网络并转化应用。如基于自主开发的致病基因网络预测算法(CIPHER),研制了信息智能采集系统,根据胃炎到胃癌的不同阶段,进行多中心采集和随访,随后进行生物学的多组学分子网络检测。基于这一共性网络,建立了炎-癌转化的分子-细胞-系统的多尺度耦合模型,计算集群2天就可以实现对30年发病过程的模拟。在此基础上,收集已有的炎-癌转化相关多组学数据,建立炎症-癌症(inflammation-to-cancer, I2C)转化数据库,对于研究炎-癌转化的动态过程提供了强有力的数据挖掘工具,为数据库资源前瞻储备奠定了重要的基础。

      该重大研究计划促成了我国炎-癌转化研究梯队,提升了整体研究能力,为我国炎-癌转化及相关领域培养了一批优秀的中青年科学家,实现了人才队伍的跨越式发展。其中,有6名项目承担人被增选为中国科学院院士或中国工程院院士,14人获得国家杰出青年科学基金项目资助,10人获得国家自然科学基金委优秀青年科学基金项目资助,7人入选“长江学者”特聘教授(含“青年长江”);9人负责国家自然科学基金创新研究群体项目。在《细胞》(Cell)、《自然-医学》(Nature Medicine)、《自然-免疫学》(Nature Immunology)、《细胞代谢》(Cell Metabolism)、《癌症发现》(Cancer Discovery)等SCI源刊杂志发表论文1300余篇。多项研究成果获得奖励,其中国家自然科学二等奖4项、国家科技进步一等奖1项、国家科技进步二等奖4项。综合评估专家组认为,该重大研究计划圆满完成了既定任务,实现了总体科学目标,评估结论为优秀。

      该计划指导专家组提出,随着国民生活方式的改变,我国重大疾病的构成发生了快速的变化,“整体综合管控”对重大复杂疾病的防控作用已经得到共识,需要拓展复杂疾病“整体研究”策略,为复杂疾病基础理论新突破与治疗模式新变革奠定重要的科学基础,以尽快确立实现慢病防控的中国方案。