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    “细胞编程和重编程的表观遗传机制”重大研究计划推动我国该领域跨越式发展

    日期 2018-01-26   来源:生命科学部   作者:谷瑞升 田艳艳 杜生明  【 】   【打印】   【关闭

    图1. 利用冷冻电镜三维重构技术解析30 nm染色质左手双螺旋高清晰三维结构。

    图2. “跷跷板模型”是个普适性的改变细胞命运的模型

    图3. 体细胞向肝细胞转分化及人工肝治疗肝衰竭

    图4. 哺乳动物父源和母源的主动去甲基化方式

      2018年1月2日,国家自然科学基金委员会(以下简称基金委)批准“细胞编程和重编程的表观遗传机制”重大研究计划(以下简称该计划)结题。该计划于2008年10月启动,2016年底资助项目结题,累计资助项目156项,其中包括培育项目68项、重点项目23项和集成项目59项。申请项目涉及生命、化学和信息等学部,资助经费1.9亿元。

      表观遗传学是20世纪80年代后期逐渐兴起的一门新学科,表观遗传调控机制是生命现象中的一种普遍存在的基因表达调控方式,是调控生长、发育、衰老与疾病发生的重要机制之一。细胞编程与重编程研究囊括了表观遗传学的基本科学问题,是不依赖DNA序列变化的可继承的细胞性状变化。表观遗传调控在干细胞维持和自我更新与分化,个体的衰老和发育异常中起着决定性的作用,而且生命个体对环境因素(包括营养、物理化学因素、甚至心理因素等)发生有序应答在很大程度上依赖于表观遗传调控网络的有效运行。越来越多的表观调控因子成为新的药物靶标,用于治疗癌症、神经退行性病变等重大疾病;表观遗传调控还在植物发育、植物抗性、植物杂种优势的形成等方面也起着重要的作用,因而表观遗传学研究越来越受到广泛重视并成为生命科学研究的前沿和热点。

      该计划实施期间,研究人员通过多学科交叉的研究手段,认识细胞编程和重编程过程中表观遗传信息形成、维持和作用的规律和特点,阐明表观遗传调控在细胞生长、发育和环境适应等方面的作用机理,揭示表观遗传网络组成、进化和运行的机制,取得一系列具有重大国际影响的突破性进展,主要表现在:

      (1)揭示一系列表观遗传调控新机制,在染色质高级结构的研究中取得了突破。发现并鉴定了多种DNA甲基化修饰、组蛋白修饰的新分子,深入探讨了核小体组装、“组蛋白密码”的组成、识别的机制,阐明重要信号转导通路在表观遗传信息建立和维持机制中的作用,研究染色质高级结构及异染色质与常染色质转换的调控机制及功能,尤其是在国际上率先解析30纳米染色质结构,并提出四核小体为染色质重要的结构和调控单元,解决了分子生物学领域一个30多年悬而未决的重大科学问题(图1)。这些发现使我国在DNA甲基化去甲基化机制研究、DNA新甲基化修饰发现与机制研究以及染色质高级结构研究方面处于国际领先地位。

      (2)成功建立单倍体胚胎干细胞及半克隆技术,发现体细胞重编程新的调控机制与方法。单倍体干细胞是一种全新的人工建立的细胞类型。本计划支持的项目首次建立了能够替代精子完成生殖过程的小鼠和大鼠孤雄单倍体胚胎干细胞系,以及猴孤雌单倍体胚胎干细胞系;开发了基于单倍体胚胎干细胞的遗传筛选和遗传修饰技术;将单倍体干细胞作为新的技术和工具应用于生殖发育生物学研究,获得了来自两只雌性“同性”小鼠的后代,首次创建了一类新型的细胞类型——哺乳动物异种杂合二倍体干细胞,丰富了生殖发育研究理论和体系,拓展了生殖发育研究的范畴,展示了单倍体干细胞可能为生殖生物学、发育生物学、遗传学和进化生物学带来的重要应用前景。相关成果在高影响力期刊发表的论文数量超过国际上其他国家发表的论文数量之和,表明我国在单倍体干细胞技术及其相关研究领域处于引领地位。另外,基于传统的iPS技术,建立体细胞的化学重编程技术;提出谱系决定因子可以替代多潜能性基因,诱导成体细胞转变成iPS细胞,提出“跷跷板模型”是个普适性的改变细胞命运的模型(图2),从新的角度解释了细胞命运决定的理论,使我国在体细胞重编程机制研究方面也达到国际领先水平。

      (3)在细胞分化转分化、发育与疾病相关的表观遗传机制研究取得丰硕成果。本计划的实施,揭示了多种细胞分化、转分化的调控机制,并发现了多条发育及疾病相关的表观遗传修饰;尤其是发现促进体细胞向肝细胞转分化的关键因子,产生的功能肝细胞可扩增至临床数量级,与生物人工肝装置结合,成功救治急性肝衰竭的模型动物并初步进入临床研究阶段(图3),为生物人工肝的临床应用提供了坚实可靠的基础。

      (4)构建不同物种全基因组甲基化图谱,揭示表观遗传信息网络的起源与进化。通过采集高通量数据构建表观遗传学图谱,揭示不同物种早期胚胎发育过程中表观遗传修饰的特点和遗传进化的规律,建立斑马鱼配子和早期胚胎单碱基分辨率全基因组图谱,证明除了DNA序列以外,表观遗传信息也可以完整地遗传到子代,引发了关于表观遗传信息是否对进化起驱动作用的新思考。建立了哺乳动物早期胚胎发育中DNA甲基化图谱(图4),改写长期以来关于哺乳动物早期胚胎发育过程中,母源基因组通过被动稀释去甲基化的错误认识。这些发现丰富了我们对表观遗传信息网络起源与进化的认识,使我国在早期胚胎发育表观遗传修饰重编程研究中处于国际领先水平。

      在该计划资助下,研究人员在国际权威期刊发表论文815篇,其中包括Nature 8篇;Science 2篇; Cell 13篇;Nature 系列38篇; Cell Stem Cell 11篇;Cell Research 46篇;PNAS 25篇;全部论文引用总计超过1.8万次,单篇引用最高1200余次。30纳米染色质结构等成果已入选最新版的国际主流教科书Lehninger Principles of Biochemistry(《生物化学原理》)和Fundamentals of Biochemistry(《生物化学基础》);申报国际国内专利37项;荣获多项重要奖项,其中包括国家自然科学二等奖两项、国家科技进步一等奖一项、国家科技进步二等奖四项,并有4项研究成果入选中国科学十大进展。在本计划的支持下,我国在表观遗传和细胞命运决定领域出现了一批具有国际水准的优秀科学家。在本计划实施期间,专家指导委员会成员或项目承担人中有5人当选“中国科学院院士”。项目承担人中有15人在承担项目期间获得基金委“国家杰出青年科学基金”,16人获得基金委“优秀青年科学基金”,9人获基金委“创新研究群体”学术带头人。培养出站博士后84名,毕业博士生441名,毕业硕士生255名,为我国表观遗传研究领域创新能力的全面提升和可持续发展提供了重要的人才保证。

      评估专家组认为,该计划实施极大提高了我国在表观遗传和细胞命运决定领域的研究水平,实现了从跟踪并行到跻身世界先进行列的跨越式发展。29位参加评估的专家全部给予优秀的结束评价。

      该计划指导专家组提出,未来我国表观遗传研究还需要继续拓展表观遗传体系对环境信号的响应及记忆、细胞核内染色质高级结构和动态变化的调控、单细胞表观遗传信息测定技术、表观基因组编辑技术、表观转录组等新方向的研究,继续提升我国表观遗传学研究在国际科学界的地位。




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