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    我国学者在乳腺癌干细胞与小分子RNA研究方面取得重要进展

    日期 2007-12-18   来源:生命科学部   作者:徐岩英  【 】   【打印】   【关闭

      在国家杰出青年科学基金(30525022)等项目资助下,我国中山大学附属第二医院宋尔卫博士领导的课题组对调控乳腺癌干细胞特性的小分子RNA的功能研究,目前取得长足进展,其题目为“Let-7 调节乳腺癌细胞自我更新和成瘤性”的论文在2007年12月14日的生命科学国际权威杂志——“Cell”(影响因子29)杂志上以article形式发表(Cell, 14 December 2007 131: 1109-1123 )(http://www.cell.com/content/article/abstract?uid=PIIS0092867407014171)。该项以宋尔卫课题组在国内工作为主的研究,首次提出低剂量的化疗压力可以富集乳腺癌干细胞,为乳腺癌干细胞的研究奠定了一个良好的模型;同时采用芯片技术以及各种分子生物学技术,阐明了小分子RNA(Let-7)对乳腺癌肿瘤干细胞“干性”的分子调控机制,为其分子靶向治疗奠定了基础,是肿瘤基础理论领域的重要突破。

      肿瘤干细胞学说是一门新近发展起来的理论,该学说认为肿瘤组织中的癌细胞的生物学特性不尽相同,即肿瘤组织内的细胞本身具有异质性,其中有一小群细胞数目极其稀少,分化缓慢,但其成瘤能力较强, 多具有与干细胞相似的自我更新能力和一定的分化潜能,并表达某些正常干细胞相同的细胞标记蛋白。目前治疗肿瘤的物理及化学药物治疗手段所针对的是大多数的肿瘤细胞,对肿瘤中少数的肿瘤干细胞无法达到最有效的杀灭效果,不能防止恶性肿瘤的复发及转移,而肿瘤的复发与转移是患者死亡的主要原因。 因此,肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生、发展与维持的基础,与肿瘤的复发、转移和对治疗的抵抗有关。

      到目前为止,学者们已成功的从造血系统恶性肿瘤、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤中分离鉴定了肿瘤干细胞。虽然有关肿瘤干细胞的研究发展迅速,但是这一年轻的研究领域尚有许多有待解决的问题。首先是肿瘤干细胞研究的瓶颈问题,即如何筛选和富集肿瘤干细胞,更重要的是如何阐明调控肿瘤干细胞起源和特性的分子调控机制,及其与肿瘤复发、转移和耐药的关系,并在这些理论研究的基础上,研发靶向肿瘤干细胞治疗恶性肿瘤的新方法,研究针对肿瘤细胞群的生物学特性制订治疗方案。

      为探讨抗肿瘤化学治疗是否能富集乳腺癌干细胞,宋尔卫课题组首先从临床病人的组织标本入手,证实接受化疗的原代乳腺癌标本所分离的肿瘤细胞的自我更新能力显著高于未化疗的乳腺癌患者组。该课题组进一步进行动物的体内试验,研究表明乳腺癌传代细胞系的体内化疗压力富集了肿瘤干细胞。

      小分子RNA(miRNA)是一种大小约21-25碱基的单链小分子RNA,自1993年第一个miRNA被发现以来,现在已经鉴别出200余个miRNAs,miRNA与组织器官发育及干细胞增调控增殖的研究已经成为国际热点。 宋尔卫博士领导的课题组将其建立的富集了肿瘤干细胞的模型,与miRNA的研究联系起来,利用其获得的较多自我更新细胞,比较乳腺癌中不同细胞、亚群间miRNA 表达谱与其体外分化潜能的关系,结果显示,与其他表达差异的miRNA相比,let-7家族所有成员在肿瘤干细胞中的表达下降或缺失最明显,且排除了化疗对let-7表达的影响;进一步对let-7的功能研究表明 let7 miRNA 通过抑制转录抑制Ras癌基因和HMGA2表达,这种let7的低表达,在维持乳腺癌干细胞的“干性”及成瘤性上起了至关重要的作用,有let7表达的肿瘤转移潜能下降。

      虽然有关肿瘤干细胞的学说目前尚存在争议,但通过宋尔卫课题组的该项目源于临床化疗病人标本的体外研究,到进一步的动物体内深入的机理和功能研究,不仅可以从基础研究方面提供很好的模型,化疗富集肿瘤干细胞的结果对其他肿瘤的研究有普遍意义;而且有关let7及其他miRNA表达差异的研究结果有助于了解调节肿瘤发生、分化、增殖、侵袭、转移、凋亡和放疗化疗抵抗的确切机制,有助于涉及以let7为代表的靶向药物的研究,乳腺癌肿瘤中let7的表达水平对判断预后和对化疗的敏感程度有重要临床意义。相信该课题组和国内外该领域的科学家一样,将继续深入探讨肿瘤发生发展的关键问题,争取在不远的将来在肿瘤基础理论和向临床的转化应用方面有所突破,提高肿瘤的诊治水平,造福人类。