在组织器官稳态维持过程中，p53和mTORC1信号通路扮演了非常重要的角色。近日，杭州师范大学鞠振宇研究团队在国际知名生物医学期刊Hepatology（2015年3月25日）和Nature Communication（2015年4月16日）上连续发表两篇文章，揭示Wip1通过协同调控p53和mTORC1信号通路，在组织器官再生及干细胞衰老方面起了重要的作用。
已有的研究发现，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶Wip1在多种人类肿瘤中高表达，主要通过失活抑癌基因来促进肿瘤细胞的增殖，然而，在正常生理过程（如：衰老）或病理过程（如：肝再生）状态下Wip1的作用尚不清楚。鞠振宇团队发表在Hepatology上的研究论文表明，抑制Wip1可以促进肝脏再生。进一步研究发现Wip1通过去磷酸化的方式阻碍了mTORC1信号通路介导的肝细胞增殖，同时抑制了p53-p21信号通路（图1）。研究成果阐明Wip1影响肝脏再生的两条重要脉络，并提示抑制Wip1对于依赖于肝脏再生的一些疾病（急性肝功能衰竭、肝硬化或小体积肝移植等）具有重要临床意义。
随后，该课题组在Nature Communication上发表文章报道Wip1在衰老的造血干细胞中表达下降。Wip1缺失同时引起mTORC1和p53的活性上调，进而分别导致了两种典型的造血干细胞衰老表型——干细胞数目增多、干细胞功能下降（图2）。研究显示，利用雷帕霉素抑制mTORC1活性可以逆转造血干细胞的扩增表型，而p53敲除可以逆转造血干细胞的功能下降。该项研究结果揭示了Wip1在造血干细胞衰老过程中的重要作用，也为延缓干细胞衰老和防治骨髓衰竭性疾病提供了新的分子靶点。更为重要的是，以上两项研究成果证明了干细胞衰老和组织器官再生具有紧密联系，并存在着共性的分子机制，这为衰老和再生研究领域开辟了新的基础理论视野，具有潜在的重要应用价值。
以上研究得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金、重点项目等（81130074、81222003和81420108017））及其他部门项目的资助。
文章链接：
http://www.nature.com/ncomms/2015/150416/ncomms7808/full/ncomms7808.html
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.27755/full
图 1 Wip1通过抑制p53-p21途径，以及与mTOR蛋白互作直接导致其去磷酸化，抑制mTORC1的活性，来实现对肝再生的双重调控作用。
图 2 衰老过程中Wip1随HSC衰老而表达下调，通过mTORC1与p53信号通路分别引起HSC数量逐渐增多和功能下降。