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    我国学者在组蛋白甲基转移酶MLL家族蛋白活性调控机制研究上获得重要进展

    日期 2016-02-26   来源:生命科学部   作者:谷瑞升 许明敏 田艳艳 杜生明  【 】   【打印】   【关闭

      国际学术期刊Nature于2月17日以Article的形式在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心雷鸣、陈勇研究组和中国科学院大连化学物理研究所李国辉研究组的最新合作研究成果“Structural basis for activity regulation of MLL family methyltransferases”(MLL家族甲基转移酶活性调控的结构基础),揭示了组蛋白甲基转移酶MLL家族蛋白活性调控的结构基础。该研究工作得到了国家自然科学基金项目(31330040,31470737,91430110)等的资助。

      以基因组DNA 和组蛋白的共价修饰为主要标志的表观遗传调控研究已成为生命科学前沿快速发展的热点领域,其中组蛋白甲基化对于基因的转录表达,细胞增殖分化等起着至关重要的调控作用,相关甲基化酶基因的突变会异常会导致多种遗传疾病和癌症。组蛋白H3第4位赖氨酸的甲基转移酶MLL1正因其基因易位重排所引起的混合系白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名,与造血功能密切相关。MLL家族蛋白(MLL1/2/3/4,SET1A/B)是一类特异性针对H3K4的甲基转移酶,其甲基转移酶活性依赖于C末端的一个保守的SET结构域。前人实验发现,MLL家族蛋白与其他具有SET结构域的甲基转移酶不同,它行使功能需要多个辅助蛋白WDR5,RBBP5, ASH2L组成复合体才能有效地完成甲基化修饰过程。由于缺乏原子分辨率的结构,整个复合物如何有效的实现甲基化修饰一直处于争论之中,MLL家族蛋白是否采用了相同或者不同的活性调控机制也是不得而知。

      雷鸣、陈勇和李国辉等课题组通过合作,成功解析了MLL家族蛋白中一系列蛋白单体及蛋白复合物的结构,包括两种MLL家族蛋白(MLL1突变体和MLL3)的SET结构域在apo状态下,与RBBP5-ASH2L形成三元复合物状态下,以及与底物结合形成活性复合物状态下的晶体结构。他们发现除了MLL1以外,其他MLL家族蛋白的激活并不依赖于WDR5,RBBP5-ASH2L的异源二聚复合物就能完全激活MLL2/3/4和SET1A/B蛋白。进一步研究揭示了RBBP5-ASH2L异源二聚体是结合和激活MLL家族蛋白的最小结构单元,并且所有的MLL家族蛋白通过一个保守的结合模式和RBBP5-ASH2L相互作用。结构比对发现,RBBP5-ASH2L并没有引起显著的MLL SET结构域晶体结构变化,而是限制了MLL中一个相对柔性的SET-I模块的运动。NMR和分子动力学计算模拟也证实了MLL蛋白溶液结构是高度动态变化的,加入RBBP5-ASH2L能够显著的使其结构固定在一种活性构象,这种活性构象有利于底物和辅因子的结合,从而增强了MLL的甲基转移酶活性。在此基础上,进一步和底物H3的结合引起了一段loop的构象变化从而诱导MLL形成一个完全的活性构象。上述成果为深入了解MLL家族组蛋白甲基转移酶在复合物正确组装、活性精确调控等方面提供了坚实的结构基础。

      图示:MLL家族蛋白的甲基转移酶活性调控机制研究 (A) MLL1 和MLL3 复合物晶体结构;(B) MLL3 溶液结构的动态性;(C) 分子模拟MLL3 SET-I 模块的柔性;(D) MLL甲基转移酶活性调节模型。