在国家自然科学基金优秀青年基金（21522201）和面上基金（21472009）等的资助下，北京大学生命科学学院伊成器研究组最近在《自然-化学生物学》在线发表题为“Transcriptome-wide mapping reveals reversible and dynamic N1-methyladenosine methylome（全转录组水平测序揭示可逆与动态的1-甲基腺嘌呤RNA修饰）”的研究论文（Nat. Chem. Biol., 2016, DOI: 10.1038/NCHEMBIO.2040，链接：http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2040.html）。文章报道了人类mRNA中一种新型的化学修饰，即1-甲基腺嘌呤（N1-methyladenosine，m1A），并通过化学生物学手段开发了m1A的测序新技术，实现了全转录组水平上m1A化学修饰的谱图鉴定。
核酸的化学修饰对生命体至关重要。在真核细胞的基因组中，5-甲基胞嘧啶及其氧化衍生物5-羟甲基胞嘧啶、5-醛基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶是最为重要的表观遗传修饰；在真核细胞的转录组中，核酸的化学修饰更为丰富。如何实现不同类型核酸修饰的精准定位，是该领域的一个研究热点和难点。
2015年，伊成器研究组与芝加哥大学何川实验室合作，通过化学标记和富集手段，首次实现了免亚硫酸氢盐处理（bisulfite-free）的5-醛基胞嘧啶单碱基分辨率、全基因组水平测序（Nat. Methods, 2015, 12, 1047）。同年，该课题组通过化学生物学的手段，发展了假尿嘧啶RNA修饰的高通量测序技术，假尿嘧啶是RNA中最主要的一种化学修饰。利用这一技术，该课题组成功绘制了人和小鼠细胞转录组中假尿嘧啶RNA化学修饰的高清谱图（Nat. Chem. Biol., 2015, 11, 592）。这一工作为近年来兴起的“RNA表观遗传学”领域提供了崭新的研究方向。
在最新的研究中，该课题组报道了人类mRNA中m1A这一新型的核酸化学修饰，进一步扩展了mRNA中核酸化学修饰的种类。研究首先利用高分辨质谱对mRNA中的m1A修饰进行定量，发现其广泛存在于各种细胞系中。继而通过化学生物学手段，发展了“m1A-ID-seq”——一种结合抗体富集和特异性酶促反应的m1A测序新技术。利用这一技术，该研究成功实现了人细胞系全转录组水平的高分辨率m1A检测，鉴定出901个含有m1A修饰的转录本，并且发现m1A呈现强烈的5’非转录区分布特异性。这一分布规律与m6A（真核细胞mRNA中最广泛的甲基化修饰）截然不同，后者主要集中在mRNA的3’非转录区附近，并且对mRNA的翻译、定位、稳定性等多个过程进行调控。该研究进一步鉴定了m1A修饰的一个去甲基化酶ALKBH3，并发现了转录组中ALKBH3的近千个作用位点。因此，该研究不但揭示了m1A的广泛存在，绘制了转录组中m1ARNA修饰的谱图，也为m1A修饰参与基因表达调控的研究提供了重要工具。
m1A-ID-seq测序新技术绘制人全转录组m1A RNA修饰谱图。（a）m1A-ID-seq流程图；（b）m1A化学修饰的分布呈现5’UTR特异性；（c）ALKBH3是mRNA上m1A的去甲基化酶。