近日，苏州大学毛新良教授团队在多发性骨髓瘤机制研究方面取得重要进展。研究成果以“The ubiquitin ligase HERC4 mediates c-Maf ubiquitination and delays the growth of multiple myeloma xenografts in nude mice (泛素连接酶HERC4介导转录因子c-Maf的多聚泛素化而延缓裸鼠模型中多发性骨髓瘤的生长）”为题在国际著名专业期刊Blood在线发表(Blood. 2016 Jan 29. pii: blood-2015-07- 658203)。该研究得到国家自然科学基金 (项目批准号：81320108023, 81272632）等项目的资助。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一类原发于浆细胞的恶性进展性肿瘤，发病率位列恶性血液肿瘤的第二位，约占全部肿瘤死亡病因的2%，主要表现为累及骨骼系统、血液系统、免疫系统、肾脏等多个系统的实质性损害，造成患者的最终死亡。多发性骨髓瘤发生机理复杂，包括基因突变、染色体缺失和染色体易位等，其中t(14:16)染色体易位直接导致转录因子c-Maf的高表达，且在50%以上的多发性骨髓瘤细胞中高表达，与多发性骨髓瘤的化学耐药和临床恶变、不良预后密切关联。
毛新良教授实验室一直致力于c-Maf与多发性骨髓瘤发生和治疗的研究。他们早期发现抗多发性骨髓瘤的一线药物地塞米松可通过诱导c-Maf 发生多聚泛素化降解而使多发性骨髓瘤细胞凋亡，并且c-Maf的降解程度与地塞米松的敏感性一致（Mao X et al.，Blood, 2007）。因此他们猜测诱导c-Maf的泛素化和蛋白酶体降解可能是治疗多发性骨髓瘤的策略之一。但人体细胞中存在600-1000个不同的泛素连接酶，要真正理解c-Maf的泛素化调控，其关键是找到促进c-Maf泛素化的连接酶。为此，毛新良实验室与国内和国际实验室合作，发现了c-Maf 的泛素连接酶HERC4。该酶可特异性地诱导c-Maf 的K48位多聚泛素化，进而诱导其降解、促进多发性骨髓瘤细胞的凋亡。具有临床意义的是，HERC4 在正常骨髓细胞中高表达，但是在多发性骨髓瘤的不同发展阶段均降低，且随着恶性程度的增高表达水平下降。当HERC4在多发性骨髓瘤细胞中重新表达时，多发性骨髓瘤细胞的增殖被抑制，体内成瘤率降低，模型鼠存活期延长。这些结果提示HERC4表达低下可能是多发性骨髓瘤不良预后的重要标志，也可能成为多发性骨髓瘤新的治疗靶标。有意思的是，他们也同时发现了去泛素化酶USP5能与c-Maf相互作用，并使HERC4介导的c-Maf多聚泛素链发生水解，提示USP5和HERC4能协调c-Maf的稳定和功能。