在国家自然科学基金（31530022、31425009、31370860）以及国家其它科技计划资助下，中国科学院上海生命科学研究院、分子生物学国家重点实验室许琛琦研究员与李伯良研究员合作，在提高T细胞抗肿瘤免疫功能的研究方面取得重要进展，研究成果以“通过调节胆固醇代谢增强CD8+ T细胞的抗肿瘤反应”（Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolis）为题，于2016年3月17日在线发表在国际顶尖学术期刊《Nature》。该工作发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，并鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。论文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature17412.html
人体的免疫系统负责保卫机体健康，其中T 淋巴细胞（简称T 细胞）是获得性免疫系统中重要的功能细胞，负责识别抗原，并协同其他免疫细胞进行免疫应答，然而肿瘤细胞能够通过多种机制抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃逸免疫系统的攻击。近年来，人们对于肿瘤免疫逃逸的细胞与分子机制有了较过去更为全面的认识，从而提出了阻断肿瘤诱导的免疫抑制的方法，如应用CTLA-4抗体和PD-1或PD-L1抗体，阻断免疫抑制带来T细胞的持续活化治疗肿瘤。目前, 基于T细胞的肿瘤免疫治疗已经取得较大的成功，尤其对其它治疗无效的患者仍可诱导出较为持久的免疫应答，针对CTLA-4和PD-1这两个受体的抗体药物已经进入临床应用，在部分黑色素瘤、肺癌、肾癌患者中显示了显著的治疗效果，对其它肿瘤的治疗也在临床试验中。肿瘤的免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗以后的第四种治疗方法，具有高响应率、特异性等诸多优点，前景被广泛看好。但不容忽视的是，这些针对免疫检验点的治疗方法仍面临许多难题，如引发“细胞因子风暴”、治疗存在很大的个体化差异以及复发性疾病等，仍然需要开辟T细胞抗肿瘤免疫治疗新思路来改善疗效并让更多的病人受益。
中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究员长期以来以T细胞受体的抗原信号跨膜转导为切入点，研究T细胞发生特异性免疫应答的细胞与分子机制，2014年获得国家杰出青年基金资助。本项工作中，许琛琦研究员和李伯良研究员从全新角度研究T细胞的抗肿瘤免疫功能，他们发现当T细胞代谢通路中的胆固醇酯化酶ACAT1被抑制后，杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高，从而使得T细胞对肿瘤抗原的免疫应答变得更加高效。进一步，他们还利用ACAT1的小分子抑制剂avasimibe在小鼠模型中治疗肿瘤，发现该抑制剂具有明显的抗肿瘤效应；avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物PD-1抗体联用后效果更佳。
许琛琦研究员和李伯良研究员选择T细胞代谢作为研究对象从而使得基于代谢调控的方法直接且具有广谱性，进一步，基于T细胞代谢调控的治疗方案不仅可针对晚期肿瘤治疗，还可应用于肿瘤的早期干预，亦可用于现有针对免疫检验点疗法的补充，因此，该项研究开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域：揭示细胞代谢对肿瘤免疫应答起到关键调控作用，同时发现了ACAT1这一新的药物靶点，提示ACAT1小分子抑制剂的应用前景，为肿瘤免疫治疗新思路与新方法提供了理论基础。
抑制ACAT1增强CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能