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    我国科学家发现乳腺癌多靶器官转移的新的信号通路

    日期 2016-07-12   来源:医学科学部   作者:洪微 石嵘  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金面上项目(项目批准号:81372840)等资助下,同济大学高华教授研究组与美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center开展合作研究,发现了乳腺癌多靶器官转移的新的信号通路,揭示了微环境中的细胞外基质在肿瘤转移复发中的重要作用,为肿瘤的靶向治疗提供了新的候选靶点。研究成果于2016年6月30日以“Multi-organ Site Metastatic Reactivation Mediatedby Non-canonical Discoidin Domain Receptor 1 Signaling”(介导乳腺癌多靶器官转移的新的DDR1受体信号通路)为题在Cell发表。论文链接:http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(16)30738-3。

      肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤病人死亡的最直接原因。尽管肿瘤转移复发具有重要的临床意义,但是关于其机制研究,特别是肿瘤向多个靶器官转移的过程中,是否存在核心的信号转导通路和转录调控,尚不清楚。作为细胞外基质的纤丝状胶原蛋白广泛存在于人体组织器官,如I型胶原蛋白等。肿瘤相关成纤维细胞能够将它们组装成高度有序的多聚体——胶原纤丝和胶原纤维,这些多聚物通过直接或间接的信号转导机制,影响着肿瘤细胞的黏附、迁移和增殖。

      该研究组前期利用乳腺癌转移复发的小鼠模型,设计和运用高通量全基因组大规模的筛选模型,发现了一个强有力的促转移基因TM4SF1 (PNAS,2014)。TM4SF1是一个进化上特异的四次跨膜蛋白家族的成员,作为一个“肿瘤特异性”的抗原,在肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中表达上调。DDR1则是具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体,在多种肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤中发生扩增。通过进一步合作研究,研究人员发现可溶性的I型胶原蛋白或胶原纤丝,激活胶原蛋白受体DDR1,通过耦联TM4SF1,激活PKCα-JAK2-STAT3信号通路,进而促进下游Sox2、Oct4、Nanog等多能转录因子的表达,增强了肿瘤干细胞的特性,促进了乳腺癌的转移复发(图1)。临床样本分析证明,该信号通路和乳腺癌病人的转移复发以及生存高度相关。该研究结果鉴定出了一个新的信号转导机制,它使得乳腺癌细胞能够利用细胞外基质中最丰富表达的I型胶原蛋白,在多个靶器官转移。

      美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Filippo G.Giancotti教授与同济大学生命科学与技术学院/东方医院肿瘤转移研究所/转化医学高等研究院的高华教授为共同通讯作者,高华教授同时也是该文章的第一作者。

    图1 新的DDR1受体信号通路介导乳腺癌向多个靶器官转移

      TM4SF1耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体DDR1,通过招募syntenin 2和PKC,激活下游的JAK2-STAT3信号通路,进而促进下游Sox2、 Oct4、 Nanog等转录因子的表达。这个新的DDR1信号转导通路促进了乳腺癌向肺、骨、脑等靶器官的转移。




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