Science Translational Medicine于2016年7月20日以长文（Article）形式发表了浙江大学药物代谢和药物分析研究所的最新研究成果“Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin” （基于表观遗传的药物转运体OCT2激活增强肾细胞癌对奥沙利铂的敏感性）。论文链接：http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full。编辑以“Opening a door into cancer cells” （打开进入癌细胞的一扇门）高度评价这项研究。余露山副教授和曾苏教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（项目编号：81573491）等资助。
肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，手术治疗是早、中期肾细胞癌的首选方案，但是由于其对大部分化疗药物耐药，晚期转移性肾癌的治疗一直没有好的办法。该团队从“提高摄取型药物转运体活性，增加癌细胞中化疗药物浓度进而逆转耐药提高疗效”的思路出发，通过肿瘤数据库数据和大量临床标本分析，发现肾细胞癌中药物摄取型转运体OCT2表达显著下降，且DNA甲基化在其中发挥了重要作用。研究人员进一步研究发现，DNA甲基化抑制了MYC蛋白与E-box位点结合，从而阻止MLL1写入到组蛋白H3K4三甲基化，降低组蛋白甲基化水平，从而抑制OCT2的基因转录（图1）。根据该机制，他们设计了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨（DAC）与OCT2底物类抗癌药物奥沙利铂（Oxa）的序贯联合用药方案。荷瘤小鼠给予DAC后，肾癌组织中OCT2的表达水平明显升高，致使Oxa在肾癌组织中积聚大量增加，从而发挥显著的抑瘤作用（图2）。他们还发现，多药及毒性化合物外排转运蛋白2K（MATE-2K）在肾细胞癌中的表达也显著降低，但是DAC不能诱导其表达增加，这使得进入肾癌细胞的Oxa不易被其排出体外。而在正常肾细胞中由于OCT2和MATE-2K的表达都较高，进入肾癌细胞的Oxa可以被MATE-2K外排至尿中而不易积聚，使得Oxa对正常肾组织毒性较低。
该研究以药物转运体为切入点阐明肾细胞癌耐药的表观遗传机制，并获得了全新联合用药方案。研究成果对肾细胞癌的治疗具有积极的意义，同时为其他耐药性肿瘤的治疗提供了思路。
图1 肾细胞癌中OCT2表达下降的DNA甲基化调节机制
图2 基于该机制设计的联合用药方案