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    我国科学家在药物转运体逆转肿瘤耐药研究方面取得重要进展

    日期 2016-08-15   来源:浙江大学药学院   作者:  【 】   【打印】   【关闭

      Science Translational Medicine于2016年7月20日以长文(Article)形式发表了浙江大学药物代谢和药物分析研究所的最新研究成果“Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin” (基于表观遗传的药物转运体OCT2激活增强肾细胞癌对奥沙利铂的敏感性)。论文链接:http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full。编辑以“Opening a door into cancer cells” (打开进入癌细胞的一扇门)高度评价这项研究。余露山副教授和曾苏教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目(项目编号:81573491)等资助。

      肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位,手术治疗是早、中期肾细胞癌的首选方案,但是由于其对大部分化疗药物耐药,晚期转移性肾癌的治疗一直没有好的办法。该团队从“提高摄取型药物转运体活性,增加癌细胞中化疗药物浓度进而逆转耐药提高疗效”的思路出发,通过肿瘤数据库数据和大量临床标本分析,发现肾细胞癌中药物摄取型转运体OCT2表达显著下降,且DNA甲基化在其中发挥了重要作用。研究人员进一步研究发现,DNA甲基化抑制了MYC蛋白与E-box位点结合,从而阻止MLL1写入到组蛋白H3K4三甲基化,降低组蛋白甲基化水平,从而抑制OCT2的基因转录(图1)。根据该机制,他们设计了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨(DAC)与OCT2底物类抗癌药物奥沙利铂(Oxa)的序贯联合用药方案。荷瘤小鼠给予DAC后,肾癌组织中OCT2的表达水平明显升高,致使Oxa在肾癌组织中积聚大量增加,从而发挥显著的抑瘤作用(图2)。他们还发现,多药及毒性化合物外排转运蛋白2K(MATE-2K)在肾细胞癌中的表达也显著降低,但是DAC不能诱导其表达增加,这使得进入肾癌细胞的Oxa不易被其排出体外。而在正常肾细胞中由于OCT2和MATE-2K的表达都较高,进入肾癌细胞的Oxa可以被MATE-2K外排至尿中而不易积聚,使得Oxa对正常肾组织毒性较低。

      该研究以药物转运体为切入点阐明肾细胞癌耐药的表观遗传机制,并获得了全新联合用药方案。研究成果对肾细胞癌的治疗具有积极的意义,同时为其他耐药性肿瘤的治疗提供了思路。

    图1 肾细胞癌中OCT2表达下降的DNA甲基化调节机制

    图2 基于该机制设计的联合用药方案




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