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    我国科学家在软骨发育和骨质疏松研究方面取得重要进展

    日期 2016-12-27   来源:医学科学部   作者:窦豆 谢登辉 闫章才  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81530070,U130122)等支持下,南方医科大学第三附属医院(广东省骨科研究院)白晓春教授、金大地教授的研究团队在软骨发育和骨质疏松研究方面取得重要进展,研究成果分别以“mTORC1 regulates PTHrP to coordinate chondrocyte growth, proliferation and differentiation(雷帕霉素靶蛋白复合物1通过甲状旁腺激素相关肽调控软骨细胞的生长、增殖与分化)”和“Osteoblasts secrete Cxcl9 to regulate angiogenesis in bone(成骨细胞分泌 Cxcl9调控骨的血管生成)”为题,于2016年4月4日和12月14日在Nature Communications在线发表。两篇论文链接分别为:http://www.nature.com/ncomms/2016/160404/ncomms11151/pdf/ncomms11151.pdf和http://www.nature.com/articles/ncomms13885。

      正常的软骨发生发育过程对于儿童四肢骨骼的发育、良好体形的维持具有重要作用。软骨发育进程受阻或异常,会导致软骨营养不良、软骨发育不全等儿童骨骼疾病的发生,多表现为躯体四肢比例失常的侏儒症。白晓春课题组发现雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)的活性在软骨细胞分化发育过程中存在规律性动态变化,过度激活mTORC1通路能够促进软骨细胞增殖,抑制其肥大分化及终末分化,引起小鼠软骨发育不全;深入研究发现其分子机理是mTORC1通过改变其下游激酶S6K1活性,干预转录因子Gli2入核转录过程,激活其下游重要的软骨发育分子PTHrP的表达,最终影响软骨细胞的肥大分化进程(图1)。研究为软骨发育过程中细胞增殖与分化的协调机制提供新的观点,为临床使用雷帕霉素影响儿童骨骼发育提供理论解释。

      随着我国人口老龄化的日益加剧,骨质疏松及其引发的骨折也呈逐年增加趋势。骨髓是一种高度异质性、血管化的组织,骨髓血管运输的氧气、营养物质、生长因子与激素等对于骨的发育及其稳态维持至关重要。白晓春和金大地课题组共同研究发现骨髓微环境中的重要组分成骨细胞,可分泌趋化因子(Cxcl9),Cxcl9与血管内皮生长因子(VEGF)相互作用并阻止其与血管内皮细胞膜上的VEGF受体结合,从而抑制血管生成。mTORC1可通过上调转录因子STAT1表达,增强STAT1与Cxcl9基因启动子区的结合,增加Cxcl9的转录与分泌,从而抑制骨的血管生成与骨形成(图2)。注射Cxcl9抗体可促进骨质疏松模型小鼠的血管生成与骨形成。这项研究阐明了成骨细胞调节骨髓血管生成的机制,提示靶向Cxcl9是防治骨质疏松等骨丢失相关疾病的一个新策略。

    图1 mTORC1协调软骨细胞增殖与分化的机制。A:mTORC1通过调节PTHrP协调软骨细胞增殖与分化;B:mTORC1/S6K1调节PTHrP转录的分子机制。

    图2 成骨细胞分泌Cxcl9,调节成骨与骨内血管形成。




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