图 基于肝癌类器官生物库研究肿瘤异质性、药敏分子分型和耐药新机制
在国家自然科学基金项目（批准号：82030079、81972656、81988101）等资助下，北京大学第一医院张宁教授团队联合北京大学肿瘤医院吴健民教授团队和河南省肿瘤医院张建功教授团队在肝癌治疗药敏分子分型和耐药机制研究方面取得新进展。研究成果以“基于大规模肝癌类器官生物样本库研究肿瘤异质性的药物基因组学（Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer）”为题，于2024年4月8日发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.004。
原发性肝癌（Primary liver cancer ，PLC）在全球癌症的致死性病例中排第三位，超过半数的死亡病例发生在中国，给我国造成了沉重的经济和社会负担。由于其广泛的肿瘤异质性，肝癌一线靶向药仑伐替尼仅对24%患者有效，并且缺乏指导精准用药的药敏分子分型。因此亟需研究可以指导肝癌精准用药的分子分型和揭示新的耐药靶点。
研究团队基于中国肝癌患者的手术样本，建立了来自144位肝癌患者的类器官生物库，包括399个肿瘤类器官品系。通过对组织和类器官的外显子及转录组测序，发现了类器官的基因和药敏异质性特征。通过对肝癌靶向药的大规模药敏测试，结合转录组数据和机器学习模型，发现了一系列基因在肝癌靶向药耐药或敏感的患者中高表达，可以作为指导肝癌用药的药敏分子分型。进一步的机制研究，研究团队发现激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1) 的亚基c-Jun高表达是造成肝癌耐药的一个重要因素，将仑伐替尼与c-Jun抑制剂藜芦胺联用后，在仑伐替尼耐药的患者中，部分患者可变为敏感患者；将仑伐替尼和藜芦胺片段连接合成新化合物（PKUF-01），其对34.5%患者有效（图）。
该研究基于大规模类器官研究，结合多组学分析、机器学习技术、以及药理学研究，发现了可作为指导肝癌用药的药敏分子分型，揭示了肝癌靶向药耐药的机制，有望为实现肝癌精准诊疗提供依据。