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图1： 基因组系统关联 (Connectivity Map，CMap)技术筛选得到小分子化合物——贯叶金丝桃素（HPF）；有限水解酶质谱法（LiP-SMap）结合分子对接模拟和微量热泳动以及体内外验证，筛选并证明HPF促进产热的直接作用靶点Dlat；从而明确了HPF介导的产热信号轴：Dlat-AMPK-PGC1α。
在国家自然科学基金“糖脂代谢的时空网络调控”重大研究计划培育项目（批准号：91857111）等的资助下，2021年3月2日，国际知名学术期刊《细胞代谢》(Cell Metabolism）在线发表了上海市第六人民医院糖尿病研究所刘军力研究员团队的研究成果，题为：“贯叶连翘金丝桃素通过Dlat-AMPK信号轴激活产热抗肥胖的研究(The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity）”论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00063-2
近年研究发现，脂肪细胞在冷刺激条件下会引发产热。研究人员希望开发一种可以直接靶向脂肪组织模拟这种生理产热的药物，以有效抑制高脂饮食诱导的肥胖。但由于“脂肪直接受冷刺激引起产热”的分子机制未知，药物靶点不明，因此基于明确单一靶点的传统研究手段受到限制。刘军力团队采用CMap基因组系统关联图谱（Connectivity Map）技术，同时靶向批量的基因变化来研究促进脂肪产热小分子，发现从我国传统中药材贯叶连翘中提取的一种名为“贯叶金丝桃素”(Hyperforin，HPF) 的小分子化合物，不仅可以有效地促进脂肪组织产热、减重和改善代谢，而且发现其作用机制并不依赖神经系统和β3-AR受体，而是通过激活AMPK/PGC1α，促进Ucp1等产热基因的表达，毒副作用很低。刘军力团队进一步利用有限水解酶质谱法（LiP-SMap）筛选得到了HPF的直接作用靶蛋白二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶 （dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat）。实验证明，在脂肪组织中敲低Dlat蛋白的表达量能够抑制HPF给药引起的体重减低和AMPK激活。
该研究提示：通过直接靶向脂肪组织激活产热减重减肥可能为治疗肥胖提供了一项全新策略，未来针对先导化合物HPF进一步研究，有望开发出一类更加安全有效的降糖减肥新药物。