在国家自然科学基金项目（批准号：81822017、81901349）等资助下，上海市精神卫生中心袁逖飞教授团队发现了运动皮层中锥体神经元上的4－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）B受体功能是酒精成瘾所致冲动行为增加的重要机制与调控靶点，并在临床研究中进行了验证。研究成果以“慢性酒精暴露导致运动皮层GABAB受体功能降低（Reduced motor cortex GABABR function following chronic alcohol exposure）”为题，于2021年1月11日在线发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-020-01009-6
目前，临床上使用GABAB受体的激动剂巴氯芬（Baclofen）治疗酒精和其他物质成瘾性障碍，但其作用机制不清楚。该团队首先在小鼠酒精暴露模型中，发现运动皮层第五层锥体神经元上GABAB受体表达下降，并伴随下游G蛋白耦联内向整流钾通道（G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel，GIRK）表达下降以及GABAB介导的慢抑制性突触后电流（slow inhibitory postsynaptic currents，slow IPSCs）幅度下降。进一步研究表明，GABAB受体B2亚基上的Ser-783位点的去磷酸化参与了GABAB系统功能下降，磷酸酶PP2A的抑制剂冈田酸（Okadaic Acid, OA）能有效逆转酒精暴露引起的冲动性行为增加，表明该位点可能成为酒精成瘾治疗的药物筛选靶点（如图）。
为明确上述发现的临床意义，根据成对脉冲经颅磁刺激（paired-pulse transcranial magnetic stimulation, ppTMS）诱导长时间间隔皮层抑制现象（long-term intracortical inhibition, LICI），该课题组利用非侵入脑刺激结合外周电生理测量的手段测量健康人群与酒精成瘾患者的皮层GABAB受体功能，证实了酒精成瘾患者皮层GABAB系统抑制功能下降。该发现为酒精成瘾患者运动冲动性的精准评估提供了新的客观电生理指标。
该研究阐释了皮层GABAB系统功能抑制介导饮酒增加冲动行为的神经机制，为酒精成瘾的临床诊疗提供了新的思路。
图：运动皮层GABAB受体功能改变是酒精成瘾导致冲动行为的重要机制与调控靶点