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    我国学者发现肠道菌群调控机体糖代谢的新机制

    日期 2018-11-07   来源:医学科学部   作者:朱元贵 李萃 杨力明 江虎军  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81522007、81470554)等资助下,北京大学医学部基础医学院、分子心血管学教育部重点实验室姜长涛研究员课题组研究发现肠道菌群和胆汁酸代谢通路是介导二甲双胍降糖作用的关键机制。研究成果以“Gut Microbiota and Intestinal FXR Mediate the Clinical Benefits of Metformin” (二甲双胍通过肠道菌群—胆汁酸—肠法尼醇X受体通路改善糖尿病)为题,于2018年11月5日在Nature Medicine(《自然•医学》)上在线发表,北京大学姜长涛研究员为该文章的通讯作者。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41591-018-0222-4

      随着人们生活水平的提高、生活方式的改变,糖尿病已成为危害人类健康的重要疾病,并多伴发心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病。二甲双胍是目前临床上治疗2型糖尿病的一线用药,具有显著的降糖效应,其作用机制并不明确。该课题组发现初诊2型糖尿病患者口服二甲双胍后,肠道菌群改变,脆弱拟杆菌的丰度显著降低和结合型胆汁酸甘氨熊去氧胆酸GUDCA的的水平明显增加。机制研究揭示二甲双胍通过增加5-甲基-四氢叶酸含量和减少蛋氨酸水平抑制脆弱拟杆菌生长;体外培养发现脆弱拟杆菌表达胆汁酸水解酶BSH,能够水解胆汁酸GUDCA;而二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌BSH酶活性增加胆汁酸GUDCA的含量。进一步通过分子对接、TR-FRET 法尼醇X受体FXR共激活因子检测以及荧光素酶报告基因分析等研究手段发现胆汁酸GUDCA是人肠法尼醇X受体FXR的内源性拮抗剂,能够有效的预防和治疗糖耐量异常与胰岛素抵抗。二甲双胍通过肠道脆弱拟杆菌—胆汁酸GUDCA—肠FXR代谢轴发挥降糖作用。

      该研究以肠道菌群调控机体糖代谢的机制研究为切入点,深入探讨肠道菌群介导的胆汁酸代谢改变在二甲双胍治疗2型糖尿病中的关键作用,提示胆汁酸GUDCA与肠FXR可以作为治疗肥胖相关代谢性疾病的新靶点。

     

    图. 二甲双胍通过肠道脆弱拟杆菌—胆汁酸GUDCA—肠FXR代谢轴发挥降糖作用




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