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    我国学者发现抗哮喘治疗新靶标及其生物学功能

    日期 2018-03-07   来源:医学科学部   作者:吴美平 毕明刚  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81774429,81574058, 81473760,81273435)等资助下,上海中医药大学杨永清教授领衔的研究团队在抗哮喘靶标发现和验证方面取得重大进展,研究成果以“Transgelin-2 as a Therapeutic Target for Asthmatic Pulmonary Resistance(哮喘治疗新靶标肌动蛋白结合蛋白2发现和生物学功能研究)”为题于2018年2月7日在国际著名期刊Science Translational Medicine(科学·转化医学)上作为封面文章正式发表。上海中医药大学杨永清教授和该校的东方学者、美国罗格斯大学路易斯·乌略亚(Luis Ulloa)教授为该文章共同通讯作者,该论文链接:http://stm.sciencemag.org/content/10/427/eaam8604。

      支气管哮喘是一种严重影响人类健康的常见呼吸道疾病,目前常规的药物治疗方法主要是皮质激素、β2受体激动剂类药物,这些药物除了本身多种副作用之外,还很容易出现耐药、无法缓解症状等问题,因此发现哮喘治疗新靶标,研发哮喘治疗新药物是目前哮喘临床面临的严重挑战。

      杨永清教授研究团队先是利用基因敲除小鼠哮喘模型证明金属硫蛋白2(Metallothionein-2, MT-2)在哮喘发病中起关键作用,然后利用受体放射分析等方法发现MT-2在气管平滑肌细胞上的作用受体是肌动蛋白结合蛋白-2(Transgelin-2),进一步采用激光共聚焦、RNA干扰、表面等离子共振、基因敲除动物模型等技术和方法确认和验证了Transgelin-2是抗哮喘治疗的新靶标。Transgelin-2也成为我国学者发现并验证的第一个支气管哮喘新靶标。

      杨永清教授团队和其合作者对针刺治疗哮喘的作用机制进行了系统的研究,建立了针刺抗哮喘大鼠肺组织“基因表达序列分析”标签数据库,发现MT-2是针刺抗哮喘差异表达基因之一。

      本项研究发现Transgelin-2是支气管平滑肌上MT-2的受体,并进一步验证和确认了其作为治疗哮喘靶标的可能性。杨永清教授团队通过与中国科学院上海药物研究所合作,利用分子对接、虚拟筛选等技术,从6000个化合物中筛选了可以特异性结合针刺抗哮喘靶标Transgelin-2的小分子,并通过细胞生物学和符合临床特征的哮喘模型等方面,验证并确认了“类针刺”舒张气管平滑肌作用的先导化合物TSG12是具有良好临床应用前景的潜在抗哮喘新药物。研究还证明Transgelin-2受体活化后通过“钙敏化”途径舒张气管平滑肌的效应机制。

      同期期刊配发的述评认为:靶向Transgelin-2受体的治疗有望为解决哮喘当前困境开辟了一条新的路径。




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