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国家自然科学基金重大项目“长非编码RNA 调控网络在恶性肿瘤转移中的功能和机制研究”2016年年度交流会在京召开

日期 2017-01-03   来源:医学科学部   作者:洪微 石嵘 杨震  【 】   【打印】   【关闭

第1期
(总第701期)

  国家自然科学基金重大项目“长非编码RNA 调控网络在恶性肿瘤转移中的功能和机制研究”年度交流会于2016年12月12日在北京西郊宾馆召开。项目学术指导组专家、各子课题负责人及其团队成员20余人参加了会议,医学科学部相关人员参加了会议。

  宋尔卫教授、詹启敏院士、黎孟枫教授分别汇报了项目的总体研究情况和各课题进展。课题组基于肿瘤的十大特征,发现了一批调控肿瘤侵袭转移、增殖、凋亡、代谢、调节肿瘤免疫和炎症等方面的LncRNA,包括肿瘤细胞以及肿瘤间质细胞中的LncRNA,以及巨噬细胞外泌体包裹的LncRNA;并对新发现的多个LncRNA进行了功能研究和机制探索。

  通过深度测序,比较恶性肿瘤与正常组织差异表达的LncRNA,筛选出一批在基因水平扩增和突变的LncRNA分子,并对食管癌外泌体中的LncRNA 进行了建库和测序;对筛选出来重要的LncRNA 进行了食管癌临床样本验证和动物模型研究,分析其与肿瘤患者临床特征和预后的相关性,发现了一批有望作为恶性肿瘤早期转移诊断、预后和疗效判断的标记物。

  围绕与肿瘤细胞转移信号通路相互作用的LncRNA,建立了信号蛋白分子与LncRNA相互作用的一系列研究方法,并发现了非小细胞肺癌高表达的LncRNA005、Lnc001和PYCARD等。其中,LncRNA005可与DDX3和CK1ε结合后调控Wnt信号通路;Lnc001可结合IL-6启动子促进其转录,激活IL-6/STAT3通路,从而促进非小细胞肺癌干细胞样表型和对TKI的耐药;PYCARD-AS1在染色质水平和转录后水平负调控PYCARD基因表达,改变PYCARD启动子附近区域的H3K9me2修饰。同时,PYCARD mRNA通过碱基配对形成RNA-RNA双链,干扰核糖体装配调控PYCARD翻译。这类LncRNA分子直接与肿瘤细胞重要的信号蛋白相互作用,调控蛋白的表达和功能,成为肿瘤细胞内一种新的信号调控机制,为抑制肿瘤转移的靶向治疗提供了新的靶点。

  在肿瘤间质细胞和间质炎症免疫细胞特异的LncRNA研究方面,发现调控肿瘤特异T淋巴细胞活化诱导死亡(AICD)的LncRNA NKILA、调控化疗诱导激活的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)炎症信号通路的LncRNA5,以及一群具有特异表面标记物的肿瘤相关成纤维细胞亚群特异表达的LncRNA;揭示了这些LncRNA分子调控肿瘤间质细胞和炎症免疫细胞活性、促肿瘤发展的功能和机制,为靶向肿瘤微环境细胞提供新的治疗靶点。

  项目实施期间,课题组在广州承办了Cell杂志社题为“功能性RNA(Functional RNA) ”的Cell Symposium(2016)。宋尔卫教授主编了Springer出版社出版的The Long and Short Non-coding RNAs in Cancer Biology(《长、短非编码RNA与肿瘤生物学》)。

  学术指导组专家一致肯定了该项目实施以来的研究成果、良好的发展趋势和活跃的工作状态,为后续研究和产生突破性进展奠定了扎实的基础。同时提出以下建议:(1)LncRNA研究在国际上尚处于起步阶段,希望课题组除了发现和阐释一批肿瘤转移相关的LncRNA的功能和机制,还应当整合各课题组优势,在探索LncRNA的新功能和新机制方面提出重要的创新性的结论。(2)建议围绕肿瘤转移相关的重要蛋白,阐明LncRNA与其相互作用的功能和机制,在LncRNA研究和肿瘤转移领域产生引领作用。

  人类基因组计划研究发现仅有3%的基因组序列是编码蛋白质的基因,而占人基因组62%的序列转录为长度超过200核苷酸、不编码蛋白质的长非编码RNA(Long non-coding RNA,LncRNA)。随着具有功能的LncRNA不断被发现,LncRNA研究成为生命科学和医学研究的前沿。目前已知LncRNA作为功能蛋白质的诱导分子、诱饵分子、支架分子等多种方式,在染色质重构、基因转录、翻译及蛋白质修饰等多重水平调控基因表达网络。LncRNA在包括发育、免疫、生殖等基本生理过程中扮演了不可替代的角色。更重要的是,LncRNA的表达与功能失调已经与包括多种恶性肿瘤的人类疾病联系在一起。深入研究LncRNA调控网络在恶性肿瘤中的生物学功能与分子机制,不仅从新的角度认识肿瘤的发病机理,而且将为恶性肿瘤的诊断与治疗提供新的分子标志物与治疗靶标。

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