我国科学家在细胞内分子过程成像与控制新技术研究领域取得重要进展


日期 2012-03-06   来源:化学科学部   作者:郑企雨、杜灿屏、张艳、陈拥军 

  在时间与空间上对细胞内的分子过程与新陈代谢进行成像与控制的技术,可为复杂生物学问题的解析提供重要的工具,是现代生命科学研究的前沿与热点。然而,该领域大部分的原创性技术研究都始于西方发达国家。

  华东理工大学杨弋教授课题组近年来致力于利用化学生物学理念,发展可原位、实时、动态地控制与监测细胞内分子过程与新陈代谢的新方法。在前期的研究中,他们建立了针对二硫键、相邻巯基等蛋白质巯基氧化还原形式的荧光探针及原位与活细胞成像技术,并揭示了线粒体活性氧对这些巯基修饰形式中的重要调控作用,为心血管、炎症等疾病的机制研究提供了重要的工具(Angew. Chem. 2011, 123, 7693);针对细胞代谢研究的技术瓶颈问题,发明了系列特异性检测核心代谢物NADH的基因编码荧光探针,实现了活细胞各亚细胞结构中对细胞代谢的动态检测与成像,不仅可为细胞、发育等基础研究提供创新方法,也为癌症和代谢类疾病的机制研究与创新药物发现提供了有力工具(Cell Metab. 2011, 14, 555.)。

  最近,该课题组利用合成生物学与化学生物学方法,成功开发出一种简单、稳定、容易使用的光调控基因表达系统。该系统称为LightOn系统,由一种光调控的转录因子和含有目的基因的转录单元构成。在蓝光存在的情况下,转录因子能够迅速被激活,从而启动目的基因的转录与表达。该系统不仅具有诱导表达效率高、背景低、激活快、表达量可调节等普通诱导表达系统也具有的优点,而且能够在时间和空间上的精确、可逆地控制目标基因的表达水平。课题组利用该系统在小鼠活体内进行实验,实现了红色荧光蛋白在小鼠肝脏的指定区域的光控表达。与此同时,课题组还用光来控制胰岛素的表达与分泌,成功地将患有I型糖尿病小鼠的血糖降到较低水平。由于这些优点,该第三代基因表达系统将可使人类以前所未有的精度在调控目的基因的表达,进而控制各种生命活动,可为发育、神经生物学的复杂生物学问题解析提供有力研究工具,也为干细胞三维定向分化与人工器官构建、时间剂量可调的基因治疗等前沿医疗领域提供新的思路。研究结果发表在2012年3月出版的《Nature Methods》上,这是我国科学家在该杂志发表的首篇论文。由于该研究的重要性,《Nature Methods》杂志还对杨弋教授进行了专访,并在同期的“The Author File”栏目刊出了该发现的背景故事。

  上述研究得到了国家自然科学基金重大研究计划项目“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”的资助。

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