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我国科学家在“骨关节软骨修复与再生”领域的基础与转化研究取得突出进展
——首批15名患者治疗后缺损结构得到修复
14人基本恢复正常生活

日期 2016-08-17   来源:   作者:  【 】   【打印】   【关闭

  本文提要:骨关节创伤和疾病是人类重大致残因素,给人类造成极大医疗负担。1998年世界卫生组织(WHO)决定将2000-2010年定为骨关节十年(Bone and Joint Decade )”,而后决定再次延长10年到2020年为"骨关节第二个十年",以期解决人类骨关节创伤和疾病难题。在国家自然科学基金青年科学基金项目、面上项目、重点项目和国家杰出青年科学基金项目等持续资助下,浙江大学欧阳宏伟教授团队在骨关节软骨修复与再生基础研究和转化研究方面取得突出进展,为解决骨关节病人痛苦带来福音。系列研究成果发表在国际著名学术期刊《干细胞》和《生物材料》上,其中软骨研究获得过201311届国际软骨修复学会年会最高研究奖,骨关节软骨再生的临床转化研究成果20165月发表在国际干细胞学会的主流期刊《干细胞转化医学》上,该刊同期专门刊发评论称:该成果为本领域(关节软骨)的干细胞治疗迈进了一大步。

  人体正常骨关节(髋关节、膝关节等)间有一层薄薄的关节软骨,是骨头和骨头间的“橡皮垫”。关节软骨负荷重且没有血管和神经营养,一旦受损几乎没有再生能力。大量中早期关节病人基本没有有效干预措施,生活质量和劳动能力受损严重,后期甚至会丧失劳动或运动能力。据不完全统计,目前全世界有4亿人患有各种关节疾病,我国患者估计有1亿人以上。以往,临床治疗上基本只能采取对症疗法或病情晚期进行假体关节置换,医疗成本很高。目前,自体软骨细胞移植是国际软骨修复学会(ICRS)推荐的针对关节软骨中大缺损(> 2.5cm2)的主流治疗方案, 该方案成功实施的关键在于能否培植出足够数量的自体软骨细胞。浙江大学欧阳宏伟教授团队针对骨关节软骨再生和修复所面临的挑战进行了一系列的探索研究。

  一、攻克软骨细胞大量扩增关键技术,为治疗大面积关节软骨缺损提供了科学依据和方案

  软骨组织由软骨细胞、基质及纤维构成。而由于软骨组织内软骨细胞含量非常少,所以提取和扩增软骨细胞非常困难,是骨关节软骨再生和修复面临的主要挑战。因此软骨细胞扩增技术也一直是欧美各软骨细胞治疗公司的商业技术秘密;同时扩增过程中的软骨细胞性能如何变化以及如何有效调控也是医学界没有根本解决的关键科学问题。欧阳宏伟教授团队应用分子细胞生物学和组织工程学等手段,通过动态全过程追踪软骨组织细胞分离和传代过程中的成熟细胞标记和干细胞标记,揭示了成体软骨干细胞的细胞学起源和扩增分化条件,发现了部分成熟软骨细胞在特定体外扩增条件下可以重新回到干细胞状态。这种成熟软骨细胞被称为祖先细胞(chondrocyte-derived progenitor cells, CDPCs)。同时研究也发现这种软骨干细胞可能是由祖先细胞还原而来,软骨细胞在体外和体内改变培养条件时,可以发生“成熟细胞态和干细胞态”之间的相互转换。该研究攻克了软骨细胞扩增难题,实现2-3周从四五粒绿豆大小(200mg左右,可分离出几千个细胞)的软骨组织中分离和扩增出上千万个有再生能力的种子细胞,为该种细胞的临床应用提供了坚实的理论和技术支撑。而美国健赞(Genzyme)公司的自体软骨细胞培养服务周期需要1-2个月,澳大利亚的Mercy公司的自体软骨细胞扩增服务需要2-3个月。

  二、建立了组织工程与再生医学临床转化规范和示范,让关节软骨的再生医疗新技术成为可能

  为了进一步检验这种软骨来源的祖细胞软骨在临床应用中的再生能力,团队联合临床医生共同验证了这种细胞可应用于治疗大面积的软骨缺损。扩增后软骨细胞的安全性和生物、物理、化学等各项性能都通过了中国药品和生物制品检定所的检定。欧阳宏伟教授作为制定行业标准的四位主要专家之一,推动和参与制定了国家食品药品监督管理局《中华人民共和国医药行业标准组织工程医疗产品第10部分:修复或再生关节软骨的植入物体内评价指南 YY/T 0606.10-2008》以及卫生部三类医疗新技术《组织工程化组织移植治疗技术管理规范》(该规范于2009年11月13日颁布试行)。

  浙江大学医学院附属医院于2010-2015年期间,采用扩增后的软骨细胞成功用于治疗临床膝关节软骨大面积缺损( 缺损面积为6-13 cm2)病人。首批15名患者接受了基于CDPCs的组织工程化软骨组织移植术,该移植技术是在关节镜检查时,从关节非负重面取200毫克软骨组织,送到医用级细胞培养室进行培养扩增。2个星期后扩增到数千万个细胞,然后通过微创手术植入到病人软骨损伤部位,能和周围组织天衣无缝地生长在一起。“患者植入以后一般3-4天就能出院,4-5周后就能下地走路,3个月后完全恢复”。核磁共振成像(MRI)显示患者的缺损结构得到修复,其中14例病人疼痛改善明显,恢复正常生活和部分体育活动。另1例患者虽然改善不明显,但也没有产生并发症。

  临床治疗和研究显示,组织工程化软骨移植术可以有效阻断骨关节疾病的进一步发展,实现关节功能恢复、创伤较小且术后康复迅速。特别是治疗大面积软骨缺损( 缺损面积为6-13 cm2,亚洲人的膝关节面单面平均面积约为25cm2)效果显著,与现有的临床方法相比具有可“避免或推迟假体关节置换”的优势,达到关节再生和保留的治疗效果。

  这一研究结果从机理上理清了扩增过程中软骨细胞的动态变化规律、扩增条件和移植时机,廓清了国际上对该问题的模糊认识,推动了软骨再生技术临床转化应用工作。   

  浙江大学医学院附属医院已成为国内第一个获卫生部门批准的组织工程技术临床转化示范,下一步将与有关方面开展合作筹建骨关节再生专科中心,推进临床转化研究和成系列软骨再生医疗新技术的开发,使该项技术更多地造福于骨关节软骨缺损病人。

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