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我国科学家在脑出血继发性脑损伤研究领域取得突出进展
——为脑出血的降铁治疗奠定了理论和实验基础

日期 2016-10-24   来源:   作者:  【 】   【打印】   【关闭

第5期
(总481期)

  本文提要:急性脑血管疾病是目前导致我国城乡居民疾病死亡的第一位原因,其中脑出血在我国的发病率、致死致残率显著高于欧美发达国家,目前临床上仍无有效的治疗方法,给社会和家庭造成沉重的医疗负担。在国家自然科学基金青年科学基金项目、面上项目和国家杰出青年科学基金项目等持续资助下,第三军医大学杨清武教授团队在脑出血继发性脑损伤机理及防治策略的基础研究和转化研究方面取得突出进展,其系列研究成果发表在《循环》、《神经病学年鉴》、《神经生物进展》、《卒中》、《免疫学杂志》等国际著名学术期刊上,其中脑出血炎症调控脑铁代谢导致继发性脑损伤机制研究成果20168月发表在《循环》上,该刊评论称:该成果为本领域(脑出血)的降铁治疗奠定了理论和实验依据。

  脑出血是指非外伤性脑内血管破裂引起的出血,可引发血液进入脑组织引起脑损伤并最终导致患者残疾或死亡。脑出血患者的生活质量和劳动能力受损严重,后期甚至会出现认知功能障碍。据不完全统计,我国脑出血患者估计有200-250万。

  脑损伤包括原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是由于进入脑组织血液形成的血肿对脑组织产生的机械压迫所致;继发性脑损伤主要是由于血液及其分解产物对脑组织产生毒性作用所致。目前研究已证实,脑出血后血肿代谢产物是导致继发性脑神经损伤的重要环节,其中代谢产物铁不仅能产生急性损伤还能导致慢性认知功能障碍,因此针对继发性脑损伤的机制及防治研究成为该领域的关键科学问题而备受研究者高度重视。现有研究表明脑出血导致的炎症反应是引发继发性脑损伤的关键因素,既往研究针对脑出血炎症反应的后期产生的炎症因子及其多种炎症因子形成的炎症网络,由于炎症因子众多,加之炎症因子网络机制复杂,临床效果不理想。第三军医大学杨清武教授团队提出探讨脑出血后炎症反应发生的早期关键启动环节并针对性干预的研究策略,围绕脑出血炎症反应的关键启动环节及致继发性脑损伤机制等方面的研究取得一系列成果。

  一、揭示了脑出血炎症反应的关键启动机制,为脑出血治疗提供新的干预靶点

  既往研究显示,脑出血后炎症因子水平显著增加,产生的过度炎症反应加重了神经损伤。因此,理论上认为采取抗炎症因子治疗脑出血这一方法,有望改善脑出血患者的预后,但过去的所有临床试验研究均失败,没有取得预期的治疗效果。

  杨清武教授考虑到炎症因子处于炎症反应的下游环节,针对炎症因子干预的临床试验无阳性结果,因此他从炎症反应的启动关键环节进行实验研究。研究显示:脑出血患者外周血单核细胞表达的Toll样受体2、Toll样受体4表达明显增高,且与患者神经功能损伤及残疾程度成显著正相关。继而利用基因敲除鼠,发现Toll样受体2、Toll样受体4作为起始受体介导了脑出血的炎症反应导致继发性脑损伤。鉴于Toll受体形成的二聚体(同种Toll受体形成二聚体称为同源二聚体,不同Toll受体间形成的为异源二聚体)是其发挥功能效应的最重要方式,他们进一步的研究首次发现:脑出血后红细胞的代谢产物血红蛋白诱导小胶质细胞膜上的Toll样受体2和Toll样受体4形成全新异源二聚体,产生炎症放大反应加重脑出血后脑损伤。同时,该异源二聚体产生的炎症因子可降低吞噬细胞的吞噬受体,进而降低了吞噬细胞对红细胞的吞噬作用,导致血肿吸收减慢。残余的血肿又可继续促进该异源二聚体的形成,这样就形成了恶性循环,持久地导致神经损伤。该研究揭示了脑出血后炎症反应的启动环节,为脑出血的治疗提供了新的干预靶点。该成果以《Toll样受体2/4异源二聚体介导脑出血炎症损伤》为题发表在2014年5月28日的神经病学权威学术期刊《神经病学年鉴》上。

  二、阐明了铁调素在继发性脑损伤中的作用机制,为清铁治疗策略奠定了坚实的实验基础

  由于脑出血后血肿代谢产物产生大量的铁是引起继发性脑损伤的重要因素,大量的铁短时间在脑组织中沉积,不仅对脑组织造成氧化性损伤,还可引起远期认知功能障碍。因此,促进铁排出脑组织可改善脑出血后由大量沉积脑铁导致的神经损伤及认知功能障碍,是脑出血继发性脑损伤控制的关键环节之一。然而,国际上脑出血脑铁代谢的机制至今仍不清楚,这极大限制降铁治疗脑出血的药物研发。

  目前已有少量研究显示铁调素是铁代谢的调控激素,它广泛存在于血液、肝脏、脑等器官中,在机体铁代谢中发挥着重要的作用。杨清武教授课题组从临床研究中发现:血清铁调素水平与脑出血患者预后呈显著的负相关性,提示血清铁调素可作为脑出血预后结局判断的新生物指标,同时还为进一步的研究铁调素在脑出血脑铁代谢中的作用及机制奠定了基础。

  为了深入研究铁调素在脑出血脑铁代谢中的作用及机制,课题组利用动物脑出血模型发现:脑出血后炎症反应显著增加脑组织及血清铁调素的表达水平,增加的铁调素通过与血脑屏障内皮细胞膜上的膜铁转运蛋白(目前已知的细胞排铁唯一通道)结合,导致该通道降解,造成内皮细胞向外周血排铁受阻,进而使得脑出血后沉积脑铁清除受阻,最终引起氧化性脑损伤及脑出血后远期的认知功能障碍。该研究结果系统地揭示了铁调素在脑出血后脑铁代谢中的机制及其调控因素,并提出铁调素可作为脑出血降铁治疗的新靶点,为今后清铁药物的研发奠定坚实的理论依据,可望为脑出血的继发性脑损伤治疗提供新策略。

  这一研究结果2016年8月30日发表在国际顶级杂志《循环》上。该成果从机理上理清了脑出血后脑铁代谢的动态变化规律、调控机制和干预靶点,廓清了国际上对该问题的模糊认识,推动了降铁治疗脑出血临床转化的应用工作。

  三、开展临床前转化研究,筛选获得了具有良好创新药物研发前景的Toll样受体2/4二聚体形成抑制剂SsnB-06

  针对前期首次报道的全新Toll样受体2/4异源二聚体,杨清武教授课题组从中药黑三棱中提取出了一种有效的中药单体,将其命名为SsnB-06,发现其可有效抑制脑出血后Toll样受体2/4异源二聚体的形成,并且能在很大程度上减轻脑出血小鼠的脑损伤,降低炎症反应,促进沉积脑铁清除,最终有利于脑出血小鼠的神经功能恢复。这不仅可以降低脑出血后炎症损伤,同时也可以促进脑铁清除进而降低铁所导致的氧化性损伤,达到“一箭双雕”的效果。目前正开展相关临床前研究,进一步深入研究可望为获得具有完全自主知识产权的脑损伤防治药物奠定基础。

  杨清武教授课题组在脑出血的基础与防治研究这一领域,受到国际同行的高度认可,国际权威杂志《循环》评价认为,该研究成果为本领域脑出血的降铁治疗奠定了理论和实验依据,同时还连续两次受本领域权威杂志《神经生物进展》主编邀请撰写专题综述。下一步课题组将推进临床转化研究和脑出血治疗新药的开发,使通过干预炎症反应降低神经损伤这一理念更多地造福于脑出血病人。

  注: Toll是一种定位于细胞膜的跨膜蛋白,可通过感知外源的病原体的存在并启动机体炎症反应从而发挥抵抗细菌、病毒、真菌等病原体感染。

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