——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

　　复旦大学上海医学院雷群英教授团队在国家杰出青年基金项目、面上项目等项目的支持下，经多年的潜心研究，终于找到清除肿瘤发生和恶化“微环境”的新机制，该研究有望为胰腺癌早期诊断提供可能。该研究成果于2013年4月15日发表在Cell子刊Cancer Cell上。

　　德国科学家奥托 瓦伯格（Otto Warburg）在上世纪20年代发现：癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖来促进自身快速生长，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应。近年来，雷群英教授在与加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授和北卡大学教堂山分校的熊跃教授合作研究肿瘤代谢分子机制的同时，还和来自临床一线的国内青年专家开展了深度合作，围绕糖的无氧酵解进行了系统研究。雷群英教授研究团队研究了LDH（lactate dehydrogenase,乳酸脱氢酶）的乙酰化修饰在肿瘤发生发展中的作用。在肿瘤细胞中大部分丙酮酸在LDH的催化下转变成乳酸，在很多肿瘤细胞中LDHA（乳酸脱氢酶A）的表达量显著上调。雷群英教授研究团队发现，LDHA K5乙酰化能够抑制自身酶活和促进经分子伴侣介导的自噬途径（CMA）降解同时，却显著抑制肿瘤细胞的生长和迁移。更有意义的是，通过与同济大学附属第十人民医院的邹邵武博士及复旦大学上海医学院刘颖副教授合作，还发现LDHA K5的乙酰化在胰腺癌患者肿瘤组织样本中是明显降低的，并且LDHAK5的乙酰化水平和胰腺癌的发生密切相关，这为胰腺癌的早期诊断和治疗提供了潜在的靶点（Cancer Cell. 2013;23(4).）。文章一经发表便受到Oncotarget共同主编Mikhail Blagosklonny邀请撰写评论（Oncotarget, 2013；4(6).）。

　　该篇文章的灵感源于其2011年6月发表在Molecular Cell上的一篇文章。他们发现丙酮酸激酶M2异构体的K305乙酰化促进CMA来促进细胞增殖及肿瘤生长。这一研究首次把乙酰化和分子伴侣介导的自噬联系在一起，因此大胆设想是否其它蛋白质，特别是糖酵解通路中的其它代谢酶是否也会通过CMA来降解，从而干扰肿瘤细胞生长，运用质谱技术鉴定了K5的乙酰化位点，通过一系列的生物化学和分子生物学的手段确定了LDHA的K5乙酰化促进其降解。与临床合作最终揭示了LDHA的K5乙酰化在胰腺癌发生中的重要作用。研究提示，乳酸脱氢酶A的乙酰化有望在临床上辅助胰腺癌的早期诊断并找到了一种抑制乳酸脱氢酶A乙酰化修饰的“秘密武器”。

　　雷群英教授长期致力于肿瘤代谢、Hippo-TAZ的细胞信号转导的研究。近年来，在Science、Cancer Cell、Molecular Cell、Journal of Biological Chemistry等期刊上发表了一系列重要研究成果。