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—— 第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼 ——

  清华大学医学院祁海教授带领的团队在自然科学基金面上项目的支持下,发现协同刺激信号分子ICOS调控体液免疫的新机制,第一次提出了抗原非特异T-B细胞相互作用对体液免疫应答的重要性。该研究成果于2013年4月25日发表在Nature上。

  体液免疫应答是机体在感染病原体后产生保护性抗体的过程,是当前多数保护性疫苗发挥作用的基础。B淋巴细胞在体内产生抗体的过程需要与一群CD4型T淋巴细胞相互作用,获得辅助信号,进而在“滤泡区”和“生发中心”的淋巴组织微环境中发育成熟,并行使功能。这群专门在滤泡区和生发中心区域促进B细胞免疫应答的亚群被称为滤泡性辅助T细胞(Tfh细胞)。目前,这类T细胞如何发育而来还不清楚。这个问题是当前抗感染免疫研究的焦点之一。ICOS属于经典CD28家族的T细胞共刺激分子,通过激活PI3K信号通路来促进T细胞活化,ICOS先天缺陷可导致体液免疫缺陷疾病(普通变异型免疫缺陷症,Common Variable Immunodeficiency)。过去研究显示ICOS在Tfh细胞上高表达,因此人们普遍假设ICOS信号可能通过诱导关键转录因子来促使T细胞获得进入滤泡及生发中心的能力。祁海课题组的研究发现ICOS可在不依赖特异性抗原的情况下,通过PI3K信号通路诱导T细胞的伪足发生,进而促进T细胞在体内的持续性运动能力(如图所示)。进一步研究发现,淋巴器官滤泡区大量存在处于静息状态的B细胞组成性表达 ICOS的配体(ICOSL),而ICOSL分子可以通过持续地刺激ICOS信号进而促使T细胞能够更加有效迁移到滤泡区。

  祁海教授多年来一直从事基础免疫学的研究,在体液免疫调节机制,特别是免疫细胞动态相互作用方面曾在Nature、Science、Nature Immunology、Immunity等高水平杂志上发表过一系列重要成果。他曾作为主要参与者开展并完善了基于双光子显微镜活体观察的动态免疫学研究方法,即利用双光子活体实时成像技术,第一次在动物体内通过高分辨率成像描述了T细胞运动中伪足的动态,为研究淋巴细胞迁移提供了新的观测方式与参数;通过与经典细胞免疫学手段、多种基因工程小鼠模型的结合,证明了ICOS提供协同刺激信号之外的新功能。关于ICOS在滤泡辅助T细胞发育中所起的作用,过去广为接受的模型是T细胞通过接受ICOS共刺激信号,导致Bcl-6的上调,进而促进CXCR5表达来使T细胞向滤泡区迁移。根据这个模型,ICOS缺陷所导致的滤泡辅助T细胞的缺陷应该能通过强制CXCR5过表达而纠正。然而,这一实验证据当时并不存在。祁海教授带领的团队发现强制过表达CXCR5不能矫正ICOS缺失所带来的缺陷,之后又通过一系列实验证明ICOS通过非共刺激功能调节T细胞运动的。这些结果对通行的Tfh细胞分化理论提出了挑战,为研究T细胞发育与微环境的关系开辟了新途径,也为将来利用Tfh细胞改进疫苗打下了基础。

 
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