——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

　　肿瘤转移是癌症患者最主要的致死原因之一。恶性肿瘤的发生与发展（侵袭和转移）是一个多分子异常、多步骤进展的复杂过程，涉及众多癌基因激活、抑癌基因失活和相关信号通路的异常。EZH2是多梳基因家族的重要成员，通过其甲基转移酶活性三甲基化组蛋白H3K27发挥转录抑制的功能。前期的研究证实EZH2基因是一个重要的癌基因，促进肿瘤细胞的生长和增殖。然而，EZH2在肿瘤侵袭转移中的分子作用和机制，其是否可以作为某些恶性肿瘤的分子靶标指导临床诊断尚不清楚。

　　近5年来，中山大学肿瘤防治中心“华南肿瘤学国家重点实验室”谢丹研究员及其团队立足于国内工作，在多个科学基金项目的资助下，重点针对肿瘤转移这一关键科学问题，系统探讨了EZH2促进肿瘤转移的机制和调控机理，取得了一系列新进展和研究突破。该团队首先在临床多中心的大病例原发性肝细胞癌（简称肝癌）研究中发现：EZH2蛋白不仅可以作为肝癌早期鉴别诊断的可靠免疫标志物，而且是肝癌血道转移和不良预后的新标志物 (Gut, 2011)；EZH2调控的H3K27me3过度表达可以预测肝癌细胞的血管浸润(Mol Med, 2011)。在食管癌，胰腺癌和乳腺癌中先后发现：EZH2的表达水平可以预测食管癌的放化疗敏感性和患者预后 (Int J Cancer, 2010)；靶向下调EZH2的表达可以显著抑制胰腺癌细胞体内肝转移(Eur J Pharmacol, 2010)；而且EZH2还是候选抗癌中药-姜黄素通过MAPK信号通路控制乳腺癌细胞恶性进展的关键药物靶标(Cancer Lett, 2010)。

　　该团队在肝癌EZH2表达上调的分子机理研究中，明确了EZH2在肝癌转移中的关键作用，阐明miR-124靶向调控EZH2，促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT），从而促进肿瘤转移的分子机理，提出了miR124有望成为肝癌治疗的新抑制因子的设想(Gut, 2012)。率先确证了TGF-β1和E-cadherin是EZH2诱导肿瘤细胞EMT的两个关键作用分子(Carcinogenesis, 2010)；首次提出并揭示“EZH2/HDAC1/2/Snail”三联线性复合物抑制E-cadherin促进肿瘤转移的分子模型与机制 (Oncogene, 2012)，（图）。

　　谢丹研究员团队的该系列研究重点阐明了EZH2促进肿瘤转移的分子作用机制与调控机理；确定了EZH2作为新的肿瘤标志物在肿瘤诊断、监测复发与转移、判断疗效和预后、筛选药物靶标等方面的临床实用价值，对人类有效控制肿瘤提供了新思路。

　　该系列研究先后获得了3项科学基金面上项目的资助。